SHIP和PTEN是PI3K靶向PIP3的負(fù)性調(diào)控因子，后者為PI3K衍生的一種第二信使（圖2.2）。對(duì)于SHIP1 KO小鼠，當(dāng)抗BCR和抗CD40抗體聯(lián)用IL-4刺激B細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞增殖活動(dòng)提高伴隨抗體產(chǎn)生增加(Helgason et al. 2000; Brauweiler et al. 2000)。利用B細(xì)胞特異性SHIP1缺失證實(shí)了上述結(jié)果，并進(jìn)一步表明SHIP1在狼瘡樣自身免疫性疾病中的B細(xì)胞固有作用(O’Neill et al. 2011; Maxwell et al. 2011; Leung et al. 2013)。考慮到BCR和FcγRIIb的交聯(lián)抑制BAFFR提供的生存信號(hào)(Crowley et al. 2009)，條件性SHIP1敲除小鼠其生存信號(hào)先天性放大可能在一定程度上導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生。

與SHIP1相比，對(duì)SHIP2尚且了解不多。已知B細(xì)胞用LPS刺激可誘導(dǎo)SHIP2表達(dá)、SHIP1可能與SHIP2一起在靜息狀態(tài)B細(xì)胞中扮演冗余的角色云云(Brauweelle et al. 2001)。

具備雙重特性磷酸酶活性的PTEN通過(guò)水解PIP3來(lái)抑制AKT。B細(xì)胞特異性Pten基因缺陷小鼠伴隨自身抗體的產(chǎn)生(Suzuki et al. 2003)，一定程度上可能是由于包括抗BCR在內(nèi)的各種刺激促進(jìn)了增殖和活化，同時(shí)基因缺失導(dǎo)致凋亡減少而致的過(guò)渡性未成熟B細(xì)胞積累(Anzelon et al. 2003; Cheng et al. 2009)。此外，最近借助microRNA文庫(kù)進(jìn)行體內(nèi)功能篩選的研究發(fā)現(xiàn)，miR-148A是PTEN的一種潛在抑制因子(Gonzalez-Martin et al. 2016)。

SuppInfo:

SHIP: inositol polyphosphate 5-phosphatase

PTEN:?phosphatase and tensin homolog