說(shuō)到細(xì)胞衰老的影響，很多讀者朋友第一個(gè)想到的，或許就是SASP。其實(shí)除此之外，細(xì)胞衰老還會(huì)帶來(lái)新陳代謝異常等多種惡性后果，后者在近幾年來(lái)也一直是學(xué)界研究的焦點(diǎn)之一 [1-3]。

近日，中國(guó)科學(xué)院孫宇研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)表于nature雜志子刊的一篇文章表明，衰老細(xì)胞的葡萄糖代謝活動(dòng)也發(fā)生了改變，這種脫離正常軌道的代謝活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致大量乳酸的生成，并產(chǎn)生大量活性氧，最終誘發(fā)其他細(xì)胞衰老 [4]。

同時(shí)，本次研究還發(fā)現(xiàn)了影響葡萄糖代謝過(guò)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)，只要對(duì)其進(jìn)行抑制，就可以延緩衰老，延長(zhǎng)約29.6%的中位壽命！

圖注：本次研究發(fā)表于nature子刊nature metabolism，影響因子高達(dá)20.8分

本次研究的的兩位通訊作者之一，正是TimePie的老朋友、天然senolytics PCC1的發(fā)現(xiàn)者、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員。作為TimePie的深度合作學(xué)者，他還將作為嘉賓參加于今年12月9日至10日舉辦的第四屆衰老干預(yù)大會(huì)，分享他的最新研究成果。

圖片來(lái)源：https://people.ucas.edu.cn/~yusun

想知道究竟是什么導(dǎo)致我們的細(xì)胞代謝“脫軌”，以至于“越老越酸”，又是誰(shuí)力挽狂瀾、將其扳回正軌嗎？一起來(lái)看看！

其實(shí)，科學(xué)家們過(guò)去就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞會(huì)自發(fā)地對(duì)自己的新陳代謝活動(dòng)過(guò)程進(jìn)行一些改動(dòng)（新陳代謝重編程），從而維持它們那古怪的周期停滯卻又不會(huì)走向凋亡的細(xì)胞狀態(tài) [1, 5]。

在這一過(guò)程中，衰老細(xì)胞始終保持著新陳代謝的活躍狀態(tài)，并合成了大量的危險(xiǎn)蛋白質(zhì)因子——SASP，最終導(dǎo)致了周圍細(xì)胞乃至整個(gè)組織系統(tǒng)的衰老 [6]。

圖片來(lái)源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721

而葡萄糖作為三羧酸循環(huán)的主要碳源 [7, 8]，同時(shí)也是衰老細(xì)胞的主要能量來(lái)源，它在衰老細(xì)胞中的代謝也偷偷發(fā)生了“脫軌”。

在各種方式誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中，研究者們均發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的葡萄糖消耗和乳酸生成水平都增加了 [9]。

當(dāng)然，一切還不僅僅這么簡(jiǎn)單。

在細(xì)胞中，糖酵解反應(yīng)是在無(wú)氧條件下將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的主要反應(yīng)，它往往會(huì)和三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化反應(yīng)這類在有氧條件下轉(zhuǎn)化葡萄糖的反應(yīng)相互拮抗，畢竟兩者都要搶奪共同的能量來(lái)源——葡萄糖。

圖注：葡萄糖代謝過(guò)程中糖酵解反應(yīng)和三羧酸循環(huán)反映的關(guān)系，圖片改自：https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=333503

然而，在衰老細(xì)胞中，除糖酵解反應(yīng)外，研究者們還發(fā)現(xiàn)了三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化反映的活性增強(qiáng)，兩個(gè)死對(duì)頭竟然在衰老細(xì)胞身上和好了。

這無(wú)疑是反常識(shí)的，顯然，在衰老細(xì)胞中發(fā)生了重編程，導(dǎo)致葡萄糖代謝這輛引導(dǎo)細(xì)胞能量生成的“火車頭”駛向了另一個(gè)方向，促使了葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)的無(wú)氧代謝，最終導(dǎo)致了乳酸這一“意外來(lái)客”的降臨。

那到底是誰(shuí)偷偷在生命的鐵軌上使了壞呢？

圖片來(lái)源：https://www.kwongwah.com.my/20200330/%E6%B9%96%E5%8D%97%E7%81%AB%E8%BD%A6%E8%84%B1%E8%BD%A8%E8%B5%B7%E7%81%AB-%E9%85%BF1%E6%AD%BB127%E4%BA%BA%E4%BC%A4/

研究者們很快就懷疑到了丙酮酸脫氫酶激酶同工酶4（PDK4）身上。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，PDK4是PDK家族的一員，能夠抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）的活性，促進(jìn)葡萄糖從線粒體氧化到細(xì)胞質(zhì)糖酵解的轉(zhuǎn)換 [10]。PDK4的上調(diào)對(duì)于有氧糖酵解的介導(dǎo)作用（"沃伯格效應(yīng)"）已經(jīng)在腫瘤細(xì)胞中被廣泛發(fā)現(xiàn) [11, 12]。

而在體內(nèi)和體外條件下對(duì)正常細(xì)胞以各種方式進(jìn)行誘導(dǎo)衰老后，研究者們均觀察到，PDK4的表達(dá)在每種情況下都出現(xiàn)上升，并且這種現(xiàn)象同樣更多出現(xiàn)在基質(zhì)細(xì)胞中。

圖注：與對(duì)照組（CTRL）相比，以各種方式誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞中的PDK4水平均增加了

這顯然已經(jīng)從某種層面上暗示著我們，PDK4或許就是那個(gè)導(dǎo)致衰老細(xì)胞葡萄糖代謝“脫軌”的罪魁禍?zhǔn)?/strong>。

為了進(jìn)一步確定PDK4對(duì)衰老細(xì)胞葡萄糖代謝的影響，研究者們又分別用兩種會(huì)誘導(dǎo)PDK4上升的基因毒性藥物和一種抑制線粒體氧化磷酸化（但不會(huì)影響PDK4表達(dá)）的試劑分別對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行了處理。

結(jié)果表明，前兩者處理過(guò)后的正常細(xì)胞的葡萄糖代謝出現(xiàn)了類似衰老細(xì)胞的情況，而后者卻并沒(méi)有類似的效果。

而當(dāng)使用PDK4抑制劑（一種蒽醌衍生物，以下簡(jiǎn)稱PDK4-IN）對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行處理時(shí)，可以觀察到ATP生成、基礎(chǔ)呼吸和最大呼吸的進(jìn)一步增加（相比糖酵解反應(yīng)，相同葡萄糖量條件下進(jìn)行的氧化磷酸化反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生更多ATP），而乳酸生成量則會(huì)降低，細(xì)胞周圍環(huán)境的pH值變化也不再明顯。

圖注：衰老細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量比正常細(xì)胞更多，而PDK4被抑制的衰老細(xì)胞產(chǎn)生的ATP則要更多

看來(lái)，PDK4就是這個(gè)讓衰老細(xì)胞的葡萄糖代謝一路狂奔、駛向深淵的兇手了。

在隨后的試驗(yàn)中，研究者們進(jìn)一步確定了PDK4上調(diào)的具體影響。

值得注意的是，試驗(yàn)中使用了FiLa作為高響應(yīng)、比率計(jì)量和基因編碼的乳酸傳感器，這也是本文的通訊作者之一趙玉政教授的研究成果 [13]。

研究表明，PDK4上調(diào)的產(chǎn)物乳酸在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中會(huì)被乳酸脫氫酶（LDH）氧化為丙酮酸，這一過(guò)程伴隨著NAD+ 轉(zhuǎn)化為NADH，而后者可進(jìn)一步被 NADPH氧化酶（NOX）利用，最終生成大量的ROS（活性氧） [14, 15]。

ROS作為家喻戶曉的促衰殺手，其影響自不必多說(shuō)。

簡(jiǎn)而言之，PDK4會(huì)促進(jìn)衰老細(xì)胞中葡萄糖代謝產(chǎn)物乳酸的生成，而大量形成的乳酸又會(huì)產(chǎn)生ROS，最終促使周圍細(xì)胞乃至組織系統(tǒng)衰老。

既然PDK4對(duì)衰老細(xì)胞葡萄糖代謝的影響已然明了，那我們是否就可以對(duì)癥下藥，幫助衰老細(xì)胞重回正軌，將ROS、SASP“堵在嘴里”呢？

答案是肯定的，希望就在前文提到的PDK4抑制劑（PDK4-IN）身上。

科學(xué)家們首先研究了PDK4-IN對(duì)PDK4促衰的核心機(jī)制——乳酸以及ROS生成增加的影響。

結(jié)果表明，在各種方式誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞中，PDK4-IN均可使衰老細(xì)胞產(chǎn)生的ROS量降到最低，且衰老細(xì)胞的DNA損傷情況也得到了緩解。

此外，大量調(diào)控SASP分泌的基因在衰老細(xì)胞中都會(huì)顯著上調(diào)，而PDK4-IN會(huì)大幅下調(diào)這些基因的表達(dá)。

圖注：PDK4抑制組的SASP分泌相關(guān)基因明顯下調(diào)

而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者們同樣收獲了喜人的成果。

在接下來(lái)的體內(nèi)試驗(yàn)中，研究者們給20個(gè)月大的正常野生型小鼠分別注射了對(duì)照藥物或 PDK4-IN（10mg/kg，每2周一次，持續(xù)4個(gè)月），而后測(cè)定小鼠的身體功能情況。

圖注：研究者們還另外設(shè)置了PCC1注射組作為對(duì)比

結(jié)果顯示，PDK4-IN一方面降低了衰老小鼠體內(nèi)的乳酸濃度，且部分但顯著逆轉(zhuǎn)了衰老小鼠體內(nèi)細(xì)胞衰老標(biāo)志物的升高，并抑制了這些組織中SASP的表達(dá)；另一方面，相比對(duì)照組，接受PDK4-IN治療的老年小鼠等隨著衰老產(chǎn)生的機(jī)體功能下降也顯著改善了。

此外，研究者們還確定了利用PDK4-IN限制衰老細(xì)胞產(chǎn)生乳酸以延長(zhǎng)高齡動(dòng)物剩余壽命的可能性。

第二批小鼠從25-26個(gè)月大（大致相當(dāng)于人類 80-85 歲的年齡）開(kāi)始接受 PDK4-IN 給藥（每?jī)芍芤淮危Ｅc對(duì)照組相比，治療后他們的中位壽命延長(zhǎng)29.6%（總體壽命延長(zhǎng)了4.2%）。

并且，接受PDK4-IN治療的老齡小鼠的健康壽命也沒(méi)有出現(xiàn)縮短，其體重和食物攝入水平也基本未受影響，證實(shí)了PDK4-IN作為全新抗衰藥物的的安全性。

在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，作者還對(duì)PCC1和PDK4對(duì)衰老細(xì)胞的作用進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明，盡管PDK4-IN消除衰老細(xì)胞的能力要顯著低于它的親哥哥PCC1（其發(fā)現(xiàn)者同樣也是孫宇研究員） [16]，但其降低體內(nèi)乳酸濃度的能力卻與PCC1相差無(wú)二。

如此看來(lái)，PDK4-IN的發(fā)現(xiàn)為我們開(kāi)辟了一條有別于senolytics之外的、以新陳代謝為導(dǎo)向的全新路徑，或許在不久的將來(lái)，將會(huì)有越來(lái)越多的研究者們踏上這條道路，最終踩出一條通往人類長(zhǎng)壽重點(diǎn)的康莊大道。

TimePie點(diǎn)評(píng)

孫宇老師曾經(jīng)在去年年初一次TimePie的采訪中表示，衰老細(xì)胞暫時(shí)不可能回到年輕狀態(tài)，但如今PDK4-IN的發(fā)現(xiàn)卻讓小編不禁遐想：我們或許不需要讓衰老細(xì)胞回到年輕狀態(tài)，二是可以幫助它們的代謝等活動(dòng)回到正常細(xì)胞范疇——這是否也是一種衰老細(xì)胞的“返老還童”？

如果你也有和小編一樣的遐想，不如快快報(bào)名將于下個(gè)月初（12.09-12.10）于上海召開(kāi)的第四屆衰老干預(yù)大會(huì)吧！屆時(shí)，本文的作者之一孫宇研究員也會(huì)作為嘉賓發(fā)表主題演講，擁有面對(duì)面向他發(fā)起提問(wèn)的機(jī)會(huì)哦！

—— TIMEPIE ——

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