CAR-T臨床試驗(yàn)難點(diǎn)解析和技術(shù)應(yīng)用

——以合成對(duì)照組和智能設(shè)計(jì)等方法助力CAR-T臨床研發(fā)

本文節(jié)選自 達(dá)索系統(tǒng)Medidata中國(guó)區(qū)戰(zhàn)略方案負(fù)責(zé)人馬苗霞 女士?出席CMAC年會(huì)的精彩演講

2012年，小女孩Emily成為世界上首位被CAR-T“治愈”的幸運(yùn)兒。到如今，17歲的她體內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)完全消失10年，正在享受青春時(shí)光。而這10年，也見(jiàn)證了CAR-T這一史詩(shī)般療法進(jìn)入全面的大爆發(fā)時(shí)期。

從諾華的第一個(gè)CAR-T治療方案通過(guò)FDA審批到2022年傳奇和楊森合作藥物的獲批，目前已經(jīng)有6款CAR-T藥物通過(guò)FDA審批。在我國(guó)國(guó)內(nèi)也有兩款授權(quán)引進(jìn)的CAR-T藥物?？梢哉f(shuō)在CAR-T的賽道上，選手越來(lái)越多，越來(lái)越強(qiáng)。

截止今年年初，超過(guò)100家中國(guó)申辦方正致力于CAR-T研發(fā)，主要分布于北京、上海和蘇州。其中涉及不同靶點(diǎn)的研究，除了已在FDA獲批的CD19和April之外，CD22、CD20等靶點(diǎn)也逐漸出現(xiàn)CAR-T治療范圍里。

CAR-T 研發(fā)諸多挑戰(zhàn)：

CAR-T發(fā)展欣欣向榮，但我們?nèi)詰?yīng)看到CAR-T研發(fā)過(guò)程中，僅試驗(yàn)環(huán)節(jié)就面臨著諸多挑戰(zhàn)，尤其是以下4個(gè)方面：

1 驚人療效之中“潛伏”的嚴(yán)重副作用：諸如細(xì)胞因子釋放綜合征CRS、神經(jīng)毒性以及血細(xì)胞減少等副作用因其不可預(yù)測(cè)性讓科研人員“束手無(wú)策”。由于CAR-T領(lǐng)域的探索和研究的時(shí)間并不長(zhǎng)，科學(xué)家尚未找到引發(fā)CRS等副作用產(chǎn)生的詳細(xì)原因和作用機(jī)理等；

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)局難：在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的流程中，常規(guī)的新藥在人體首次使用時(shí)，可以實(shí)施劑量的爬坡，以驗(yàn)證后續(xù)的給藥方案。但由于CAR-T治療的特殊性，無(wú)法采用常規(guī)劑量爬坡試驗(yàn)，在如何制定CAR-T回輸次數(shù)及每次回輸劑量對(duì)科研人員來(lái)說(shuō)是極大的挑戰(zhàn)；

3 療效評(píng)判不足以支持決策：CAR-T研究目前大多處于早期探索階段，且大多單臂試驗(yàn)。I期或I/II期單臂試驗(yàn)完成后，申辦方在療效的評(píng)判上，由于缺乏對(duì)照臂，很難直接得出試驗(yàn)療效與現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比；

4 ?患者篩選入組、患者保留難上加難：CAR-T與傳統(tǒng)的治療模式大不同。

臨床試驗(yàn)新思路：Medidata Acorn AI三大優(yōu)勢(shì)助力CAR-T試驗(yàn)

積累全球諸多CAR-T試驗(yàn)的成功經(jīng)驗(yàn)，Medidata Acorn AI在其中的應(yīng)用已具備三大方面具備領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)：

數(shù)據(jù)

在CAR-T和TCR領(lǐng)域，截止2021年底，Medidata涵蓋2500多位CAR-T治療的患者，預(yù)計(jì)至今年年底，這個(gè)數(shù)字將達(dá)到5000甚至更多。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，對(duì)于CAR-T治療來(lái)講，目前該數(shù)據(jù)量是任何單個(gè)CAR-T數(shù)據(jù)源的8倍以上。到2023年，預(yù)測(cè)將達(dá)到20倍于其他的單個(gè)數(shù)據(jù)源。

而在數(shù)據(jù)質(zhì)量上，可從下圖一窺究竟：

圖上密集的數(shù)據(jù)點(diǎn)，表示一個(gè)患者按照時(shí)間的維度、生命指征、副反應(yīng)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)等形成的各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。其中藍(lán)色標(biāo)注的合并用藥，紅色的實(shí)驗(yàn)室來(lái)源數(shù)據(jù)，以及綠色的不良反應(yīng)等所有數(shù)據(jù)都可以一目了然。基于以上數(shù)據(jù)點(diǎn)，研發(fā)人員可以根據(jù)不同的數(shù)據(jù)分類(lèi)支持試驗(yàn)結(jié)果的研判，如不良事件的預(yù)判等。

算法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Medidata Acorn AI 具有比較成熟且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的AI統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。以SCA合成對(duì)照說(shuō)明，目前Medidata采用的是成熟且久經(jīng)驗(yàn)證的傾向評(píng)分匹配。申辦方在使用SCA前，Medidata支持團(tuán)隊(duì)就會(huì)從該特定的試驗(yàn)或者疾病出發(fā)，采集不同的協(xié)變量，應(yīng)用傾向評(píng)分匹配來(lái)擬合分析曲線，最終實(shí)現(xiàn)SCA功效。

Medidata 數(shù)據(jù)科學(xué)副總裁Ruthie Davi博士作為共同作者在今年《Journal of Biopharmaceutical Statistics》第22期中發(fā)布的SCA應(yīng)用于非小細(xì)胞研究的案例，經(jīng)過(guò)匹配，Medidata數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的數(shù)據(jù)與目標(biāo)數(shù)據(jù)擬合度幾乎重合：

●?SCA和目標(biāo)隨機(jī)對(duì)照組的基線特征相當(dāng)

●?SCA和目標(biāo)隨機(jī)對(duì)照組總生存期的Kaplan Meier曲線目視重疊，Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果的P值為0.65，風(fēng)險(xiǎn)比為1.04（95%置信區(qū)間：0.88–1.23），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

以上數(shù)據(jù)充分說(shuō)明了使用合成對(duì)照臂生成試驗(yàn)證據(jù)的有效性，并且表明了在研究較困難的適應(yīng)癥領(lǐng)域，SCA為減輕同期對(duì)照組招募?jí)毫μ峁┝酥匾?/strong>。

智囊團(tuán)

Acorn AI團(tuán)隊(duì)背后的智囊團(tuán)可謂群星閃耀，如Ruthie Davi博士，此前在FDA的生物統(tǒng)計(jì)辦公室有20多年的工作經(jīng)歷。

在CAR-T的研究和應(yīng)用當(dāng)中，Medidata Acorn AI 以上優(yōu)勢(shì)如何幫助申辦方化解4大難題，開(kāi)辟臨床試驗(yàn)新思路呢？

患者篩選入組：確定可納入試驗(yàn)的具有高度未滿足醫(yī)療需求的受試者亞組。如在以往的研究中，已經(jīng)有入組，但是它沒(méi)有得到很好的治療的，還未被識(shí)別的亞組。這些亞組有可能成為正在設(shè)計(jì)或?qū)⒁O(shè)計(jì)的CAR-T研究的優(yōu)良亞組人群；

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：確定首次人體試驗(yàn)的最佳劑量。CAR-T沒(méi)有劑量爬坡流程，可以借助歷史數(shù)據(jù)，參考最佳劑量用法，應(yīng)用到新的CAR-T研究中。

安全性：預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的AE。借助歷史數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)模型可以幫助識(shí)別相應(yīng)的亞組人群或關(guān)聯(lián)因子，預(yù)防或降低不良事件發(fā)生，或提前準(zhǔn)備相關(guān)的資源，如伴隨用藥等；

有效性：療效研判支持go/no-go決策。借用歷史數(shù)據(jù)或者已獲批的標(biāo)準(zhǔn)治療方案人工合成對(duì)照臂，與試驗(yàn)治療臂進(jìn)行直接對(duì)照，能協(xié)助申辦方更直觀地了解試驗(yàn)治療方案的優(yōu)劣，也能讓申辦方盡早判斷是調(diào)轉(zhuǎn)車(chē)頭進(jìn)入到新適應(yīng)癥賽道還是繼續(xù)在原賽道上深耕；

有效性：使用合成對(duì)照組減少后期試驗(yàn)的樣本量。

無(wú)論是在關(guān)鍵驗(yàn)證性研究還是在早期探索性試驗(yàn)中，都可以采用合成對(duì)照臂進(jìn)行療效對(duì)照，也可以采用混合對(duì)照的方式減少對(duì)照組中實(shí)際需要入組的患者數(shù)量，加速試驗(yàn)進(jìn)程，提高研發(fā)效率。

在此，分享2個(gè)成功案例：

1.?排名前10的某制藥公司CAR-T研究

該申辦方焦慮點(diǎn)集中在首次人體使用的不良事件或CRS。Medidata提供數(shù)據(jù)庫(kù)中400個(gè)類(lèi)似案例的數(shù)據(jù)給該申辦方研發(fā)人員進(jìn)行進(jìn)一步研究，同時(shí)提供了一個(gè)預(yù)測(cè)模型，以便其更便捷地提取關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)，如CRS跟發(fā)生率之間的關(guān)系。最終，Medidata提供的預(yù)測(cè)模型在嚴(yán)重等級(jí)CRS的發(fā)生率上，其預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度已經(jīng)達(dá)到了80%以上，也幫助了研發(fā)人員識(shí)別到此前從未在文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)的跟CRS有關(guān)聯(lián)的因素，揭開(kāi)了此類(lèi)微觀科研的神秘面紗，更好地揭露了臨床作用機(jī)制和機(jī)理。

2.?ZUMA-3試驗(yàn)后期階段和監(jiān)管提交成功案例

I/II期單臂試驗(yàn)，復(fù)發(fā)性難治性的成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病CAR-T治療試驗(yàn)。申辦方找到Medidata, Medidata采用歷史臨床數(shù)據(jù)庫(kù)人工合成了對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)比人工合成對(duì)照試驗(yàn)，ZUMA-3的治療組療效遠(yuǎn)優(yōu)于人工合成的對(duì)照治療療效，如其24周OCR和OS following的療效指標(biāo)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于合成對(duì)照組，更佳清晰地證明了ZUMA-3出色的療效指標(biāo)。

2021年12月 美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上，來(lái)自Moffitt 癌癥中心血液腫瘤科 Bijal D. Shah博士發(fā)表了以上對(duì)照試驗(yàn)的成果，引起了CAR-T界的轟動(dòng)。

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