近年來，TCR靶向癌癥抗原因其高度的疾病特異性而受到越來越多的關(guān)注。尤其是在治療實(shí)體瘤方面，在臨床研究和實(shí)踐中，一直嚴(yán)重缺乏"干凈"的靶點(diǎn)來提高療效和安全性。

圖1 CD8

+

T細(xì)胞的典型TCR結(jié)構(gòu)（https://www.mdpi.com/2073-4409/10/9/2379）

近年來，在確定精確的、可呈現(xiàn)的癌癥抗原方面取得了重大進(jìn)展，令人振奮的是，其中一些抗原已通過臨床試驗(yàn)，用于介導(dǎo)對疾病細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)。

腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）

它們一般由腫瘤細(xì)胞表達(dá)，但也存在于某些健康組織中，有可能導(dǎo)致靶標(biāo)外毒性。其中包括： （1)分化抗原：癌細(xì)胞及同一組織來源的正常細(xì)胞均可表達(dá)，如GP100；當(dāng)其表達(dá)僅限于可有可無的健康組織時(shí)，臨床上適合作為靶點(diǎn)。 2022年初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Immunocore公司的KIMMTRAK，這是一種用于治療葡萄膜黑色素瘤的TCR/CD3雙特異性融合蛋白，靶點(diǎn)為GP100（https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approvestebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma）。 KIMMTRAK是首個獲準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療的T細(xì)胞銜接器，這類新型的T細(xì)胞定向雙特異性融合蛋白，利用經(jīng)過設(shè)計(jì)的高親和力TCR靶向腫瘤細(xì)胞表面以肽-HLA復(fù)合物的形式存在的靶點(diǎn)抗原。

圖2 KIMMTRAK（https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971）

（2)過表達(dá)抗原：在癌細(xì)胞中高水平表達(dá)，但在健康細(xì)胞中表達(dá)極少，表達(dá)差異使治療窗口成為可能。 （3)癌癥種系抗原（CGAs）：在免疫優(yōu)勢種系組織（缺乏抗原遞呈機(jī)制）中表達(dá)，而在體細(xì)胞組織中表觀基因沉默；在腫瘤中異常表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，從而大大降低靶向腫瘤外毒性的風(fēng)險(xiǎn)。圖3為正在研究中的CGAs靶點(diǎn)，其中一些已被用于癌癥治療研究。

圖3 研究中的CGAs靶點(diǎn)(https://www.semanticscholar.org/reader/734d8b3b841802c424d137b22193835ddb488fd1）

?

腫瘤特異性抗原（TSAs）

它們在癌細(xì)胞中具有基因編碼，但不存在于任何正常細(xì)胞的基因組中，因此具有極佳的治療窗口。 （1)病毒抗原：在病毒癌基因驅(qū)動的癌癥中發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞中幾乎不存在。由Atara開發(fā)的Ebvalla是歐盟首次批準(zhǔn)的通用型T細(xì)胞療法，用于治療一種罕見但致命的淋巴瘤，其靶標(biāo)是EB病毒（EBV）腫瘤蛋白（https://www.labiotech.eu/in-depth/atara-biotherapeutics-ebvallo）。雖然它不是一種TCR療法，但它的批準(zhǔn)在臨床上驗(yàn)證了病毒抗原的治療價(jià)值。

（2)腫瘤新抗原(Neoantigens)：由于其基因組的不穩(wěn)定性，僅由癌細(xì)胞表達(dá)；具有吸引力的靶點(diǎn)，基本上不會造成靶點(diǎn)外腫瘤毒性的風(fēng)險(xiǎn)。雖然大多數(shù)新抗原是無效的，但來自驅(qū)動基因突變的公共新抗原是同源表達(dá)的，患者之間共享，具有免疫原性，并局限于共同的HLA。KRASG12V就是一個最好的例子。針對KRASG12V表達(dá)實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法AFNT-211即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.2543）。未來癌癥抗原TCR靶向療法有望取得更多突破。