3、與健康對(duì)照組相比，將dRV 的PAH 患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、右心室組織蛋白組數(shù)據(jù)和和Olink血漿蛋白中上調(diào)的循環(huán)蛋白用維恩圖展現(xiàn)出來出來（上圖c），三個(gè)數(shù)據(jù)集的交集顯示了5個(gè)共同的蛋白（LTBP-2、COL6A3、COL18A1、 TNC和CA1），其主要與纖維化相關(guān)。在上圖d中綜合了對(duì)照組和PAH 患者（cRV 和dRV 兩組）的這五種共有因子的血漿NPX 蛋白表達(dá)水平，差異非常顯著，在PAH 內(nèi)部的兩個(gè)分組間差異均不顯著。

在獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證選定的生物標(biāo)志物

驗(yàn)證隊(duì)列：來自英國謝菲爾德心肺研究中心收集的血漿樣本，56名健康對(duì)照和61名PAH 患者，所有樣本均采用Olink Explore 384 Cardiometabolic Panel?進(jìn)行大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組分析，分別探索了5種共有蛋白質(zhì)（LTBP-2、COL6A3、COL18A1、 TNC 和CA1）以及NT-proBNP 各自的臨床相關(guān)性。所有數(shù)據(jù)與在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中得出的結(jié)論非常一致。

5種共有蛋白質(zhì)（LTBP-2、COL6A3、COL18A1、 TNC和CA1）的NPX表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性見下圖。

作者分別做了三類比較：a：健康對(duì)照組與PAH 患者組；b：根據(jù)抽取血樣時(shí)通過右心導(dǎo)管術(shù)測量的心臟指數(shù)（CI值），將PAH患者歸為2類cRV 和dRV 組；c：健康組和IPAH 組和CTD-PAH 組，PAH 患者根據(jù)發(fā)病原因不同又歸類為IPAH（特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓）和CTD-PAH（肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的結(jié)締組織?。?，不管PAH 患者如何分類，5種共同蛋白在健康對(duì)照與PAH 組均存在顯著差異（如上圖A）。

在總共205個(gè)體中，NT-proBNP、LTBP-2、COL6A3、 COL18A1、TNC 和CA1 在患者中顯著上調(diào)，PAH 與對(duì)照組相比顯著上調(diào)，其中dRV 患者相比cRV 患者也顯著增加。ROC 分析顯示LTBP-2、COL6A3、COL18A1 和TNC 與無移植的肺動(dòng)脈高壓患者存活率顯著相關(guān)。在這些生物標(biāo)志物中，LTBP-2 蛋白具有最高的AUC（下圖）。

與發(fā)現(xiàn)群組和驗(yàn)證群組一致，單獨(dú)來看，未經(jīng)調(diào)整的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示 LTBP-2、COL6A3、COL18A1 和TNC 與PAH 患者的無移植存活率顯著相關(guān)。多變量分析表明，只有LTBP-2 仍然是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)后的預(yù)后因素。

寫在最后對(duì)多組學(xué)的使用并基于多組織優(yōu)先化策略，不僅證實(shí)了一些以前被表征的生物標(biāo)志物的作用，還發(fā)現(xiàn)了新的具有更強(qiáng)預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)志物，其也是改善肺動(dòng)脈高壓的右心室功能潛在的藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，本文研究與已往發(fā)表數(shù)據(jù)有很大不同。作者把它歸功于采用了Olink 的PEA 技術(shù)，其優(yōu)勢在于可以高通量的測量低水平表達(dá)的循環(huán)蛋白因子，解決了血漿蛋白質(zhì)組檢測的復(fù)雜性，且無需通過其它平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)驗(yàn)證。采用PEA 技術(shù)更有利于發(fā)現(xiàn)新的有價(jià)值的生物標(biāo)志物，比如本文中LTBP-2 的發(fā)現(xiàn)，該蛋白迄今為止還沒有被其它商業(yè)蛋白質(zhì)組分析技術(shù)所覆蓋。

參考資料：

1.Identification of LTBP-2 as a plasma biomarker for right ventricular dysfunction in human pulmonary arterial hypertension.?Nature Cardiovascular Research,?https://doi.org/10.1038/s44161-022-00113-w