一、目的

多晶型現(xiàn)象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構(gòu)象而形成不同晶型的現(xiàn)象。原料藥的不同晶型可能具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能對原料藥及制劑的穩(wěn)定性、 制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，所以研究原料藥的多晶型現(xiàn)象以及晶型可能對藥物全生命周期各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對化學(xué)仿制藥的研發(fā)具有重大意義，尤其對于化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)研究，如與原研藥晶型有差別，有可能導(dǎo)致藥品的質(zhì)量不同。

二、研究思路

化學(xué)仿制藥晶型研究主要的參考指南有CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年第61號）和FDA于2007年7月發(fā)布的《仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。根據(jù)以上兩部指南的描述，晶型研究思路如下：

2.1?整體考慮
不同的劑型，晶型研究的側(cè)重點(diǎn)有所不同：對于固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)主要考慮晶型對原料藥及制劑工藝和穩(wěn)定性的影響， 以及對制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響；對于液體制劑(如口服液、注射液等)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注原料藥的不同晶型對制劑工藝過程可能產(chǎn)生的影響。

原料藥晶型不同也會影響到析晶工藝的選擇，如選擇合適的析晶溶劑、析晶溫度、析晶時(shí)間和析晶操作條件。在單變體系下，不同的晶型在同一溫度下溶解度差異較大，此時(shí)若目標(biāo)晶型為穩(wěn)態(tài)晶型，則需要在結(jié)晶工藝中采取措施使亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)變，具體措施包括結(jié)晶后期增加循環(huán)升降溫打漿或適當(dāng)延長結(jié)晶操作時(shí)間；若目標(biāo)晶型為亞穩(wěn)態(tài)晶型，則需要加入足夠量的晶種，因晶種能提供足夠的生長面供晶體生長，避免“自發(fā)成核”從而生成混晶。

另外，制備亞穩(wěn)晶型，需要考察溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶的影響。質(zhì)量合格的情況下，盡量減少結(jié)晶時(shí)間，若結(jié)晶時(shí)間較長，亞穩(wěn)態(tài)晶型易向穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)變；在互變體系下，晶型可以在一定條件下相互轉(zhuǎn)變。此時(shí)溫度是結(jié)晶工藝的關(guān)鍵參數(shù)，如下圖，在溫度小于晶型轉(zhuǎn)變溫度（Tr）時(shí)，晶型II是穩(wěn)定晶型（溶解度更低），晶型I是亞穩(wěn)晶型，此時(shí)制備晶型II更容易；反之，在溫度T>Tr，晶型I是穩(wěn)定晶型，晶型II是亞穩(wěn)晶型，此時(shí)制備晶型I更容易。

2.2 仿制藥晶型選擇

通常情況下仿制藥應(yīng)選擇與參比制劑一致的晶型。因此首先需要確定參比制劑的晶型，方法是查找與原研藥直接相關(guān)的專利或通過化合物專利查找晶型專利等等。

若有足夠的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)支持且其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無論選擇何種晶型，均應(yīng)對所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。

2.3 晶型對生物利用度/生物等效性的影響
晶型的不同可能導(dǎo)致溶解度和溶解速率的差異，進(jìn)而影響制劑生物利用度/生物等效性。原料藥不同晶型的表觀溶解度差異是否會影響制劑生物利用度/生物等效性，取決于影響藥物吸收速度和程度的各種生理學(xué)因素， 包括胃腸道蠕動、藥物的溶出、藥物的滲透性等。生物藥劑學(xué)分類(BCS)目前是作為科學(xué)評價(jià)多晶型現(xiàn)象對制劑生物利用度/生物等效性影響程度主流方法。對于體內(nèi)吸收僅受溶出速度限制的高滲透性藥物， 若不同晶型之間表觀溶解度差異較大，就很可能影響生物利用度/生物等效性；反之，對于吸收僅受腸道滲透性限制的低滲透性、 高溶解性藥物，各晶型之間的表觀溶解度的差異對生物利用度/生物等效性的影響相對較小。另外，即使證明仿制藥與參比制劑體內(nèi)生物等效，也應(yīng)考慮非穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)變是否影響制劑的生物利用度或生物等效性，此時(shí)體外溶出試驗(yàn)可作為評價(jià)方法。

2.4 晶型對制劑工藝影響
原料藥的不同晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機(jī)械性質(zhì)， 包括吸濕性、顆粒形狀和大小、密度、流動性和耐壓性等， 進(jìn)而可影響原料藥的純化工藝和制劑的生產(chǎn)。原料藥多晶型對制劑工藝的影響差異在于：對于粉末直壓的工藝， 尤其是當(dāng)原料藥在處方中所占的比例較大時(shí)， 原料藥的固態(tài)特征是制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵影響因素；而對于濕法制粒工藝，原料藥的固態(tài)特征通常被制粒過程所改變或掩蓋，其固態(tài)特征對生產(chǎn)的影響可能就比較小。原料藥多晶型對制劑工藝的影響，需要考慮的關(guān)鍵問題是能否持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合過程控制和符合標(biāo)準(zhǔn)的制劑。

2.5 晶型穩(wěn)定性
原料藥經(jīng)干燥、粉碎、制粒、球磨和壓片等制劑工藝步驟，在溫度、濕度、光照等環(huán)境因素的作用下，可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，晶型轉(zhuǎn)變的條件、程度以及是否會影響藥物質(zhì)量需進(jìn)行充分研究。為了降低轉(zhuǎn)晶的可能性，以及得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性，通常選擇熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型，但在某些特殊情況下(如需要提高難溶性藥物生物利用度)，需選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定型作為開發(fā)晶型， 應(yīng)證明所選擇晶型在生產(chǎn)和貯存過程中具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性并采取適當(dāng)?shù)拇胧?如適當(dāng)?shù)奶幏?、生產(chǎn)工藝、包裝、嚴(yán)格的貯存條件等)以避免在貯存期間亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)定型晶型轉(zhuǎn)變。

2.6 晶型分析方法
常用的晶型分析方法包括：單晶X射線衍射法( SXRD)、 粉末X射線衍射法(PXRD)、紅外光譜法(IR)、拉曼光譜法(Raman)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、熱臺顯微鏡法（TPM）、毛細(xì)管熔點(diǎn)法(MP)、偏光顯微法(PM)、 固體核磁共振波譜法(ssNMR) 等。其中，SXRD和PXRD是目前常用方法。熱分析方法(如DSC、TGA和熱臺顯微鏡法等) 和光譜法(如 IR、Raman和ssNMR等) 均可作為輔助手段進(jìn)一步支持不同晶型的確證。各種分析方法的用途如下表：

具體的晶型分析方法建議優(yōu)選X射線衍射法，并根據(jù)分析目的輔以其他方法進(jìn)行支持、佐證。

三、是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

申請人可參考決策樹 1~3 進(jìn)行仿制藥晶型的評估與控制策略的制訂，并決定是否將多晶型檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 制訂晶型檢查項(xiàng)的必要性
決策樹1為原料藥和/或制劑標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)的建議。是否應(yīng)在原料藥和/或制劑標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)關(guān)鍵在于原料藥各種晶型表觀溶解度是否存在差異，以及表觀溶解度差異是否對生物利用度/生物等效性產(chǎn)生顯著影響。

3.2?原料藥晶型檢查項(xiàng)的制訂
按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)原料藥的至少一種晶型屬于低溶解性時(shí)， 可參考決策樹2制訂該原料藥晶型檢查項(xiàng)。若中國藥典或其他申請國藥典中收載了晶型檢查項(xiàng)，且該項(xiàng)適用于目標(biāo)晶型的控制，可在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用與藥典相同的晶型檢查項(xiàng)；若中國藥典或其他申請國藥典中沒有收載晶型檢查項(xiàng)，或該項(xiàng)不適用于目標(biāo)晶型的控制，申請人應(yīng)參考相關(guān)文獻(xiàn)（如除申請國的其他國家藥典）并在充分研究的基礎(chǔ)上制訂新的晶型檢查項(xiàng)。

3.3 制劑晶型檢查項(xiàng)的制訂

可參考決策樹3選擇制劑中晶型的控制策略。若選擇的晶型是熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型，或者選擇與參比制劑相同的晶型， 通常情況下無需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)；若選擇的是亞穩(wěn)態(tài)晶型，考慮到亞穩(wěn)態(tài)晶型可能在制劑工藝和貯存過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，此時(shí)需要進(jìn)行進(jìn)一步研究決定是否在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)。如果晶型變化對生物利用度/生物等效性的影響可通過制劑的其他性能檢測(如溶出度)進(jìn)行控制時(shí)，可通過溶出度等性能檢測項(xiàng)替代晶型檢查項(xiàng)。反之，若已有的性能檢測項(xiàng)且難以與晶型之間關(guān)聯(lián)，應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂反映晶型變化的其他檢測項(xiàng)(如固態(tài)表征等)。

四、總結(jié)

本文筆者通過梳理仿制藥晶型研究目的、研究思路和分析方法，并從注冊申報(bào)角度考慮，論述了是否應(yīng)建立多晶型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)了一套仿制藥晶型研究要點(diǎn)，旨在為廣大同行進(jìn)行仿制藥研究，尤其是一致性評價(jià)研究助力，不足之處還望批評指正！

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