司美格魯肽片劑是首個(gè)成功制備的GLP-1RA口服肽類制劑，上市后迅速成為重磅“明星”減肥藥。FDA于2017年和2019年分別批準(zhǔn)諾和諾德的司美格魯肽注射液(Ozempic?)和口服片劑(Rybelsus?)的上市，用于改善2型糖尿病患者血糖控制。據(jù)諾和諾德2023年一季度財(cái)報(bào)，司美格魯肽注射降糖版Ozempic?銷售額29.1億美元；口服降糖版Rybelsus?銷售額6.5億美元；減肥版Wegovy?銷售額6.8億美元，總銷售額達(dá)42.4億美元。在口服劑處方中加入司美格魯肽的完美“伴侶”——促滲透劑SNAC，能夠促進(jìn)活性藥物分子跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，以提高口服生物利用度（圖1）。

01?SNAC,司美格魯肽的完美“伴侶”??

從注射到口服給藥方式的改進(jìn)，可以大大降低用藥難度，增加患者的依從性。SNAC(Salcaprozate Sodium,?8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉，圖2)是由美國(guó)Emisphere公司在20世紀(jì)90年代，從眾多滲透促進(jìn)劑中篩選出來(lái)的高效載體分子[1]。作為一種新型的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，在Rybelsus?口服劑處方中，司美格魯肽與SNAC就好比一對(duì)完美的伴侶，經(jīng)配制后形成可運(yùn)輸?shù)氖杷H脂性復(fù)合物，SNAC作為滲透促進(jìn)劑可以“陪伴”滲透性差的司美格魯肽分子，跨細(xì)胞運(yùn)輸?shù)竭_(dá)血液，最終在胃內(nèi)被吸收[2]。Rybelsus?作為第一款成功上市的GLP-1受體激動(dòng)劑多肽的口服藥物，離不開滲透促進(jìn)劑SNAC的密切協(xié)作，因此我們把SNAC比作司美格魯肽的完美“伴侶”！

SNAC(Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate)，即8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉，是一種合成的兩性水楊酸的N-乙?；被嵫苌?，是目前最先進(jìn)的腸滲透促進(jìn)劑(PEs)，被廣泛用作口服藥物制劑的遞送劑。2014年，SNAC應(yīng)用于口服維生素B12(氰鈷胺素cyanocobalamin/SNAC)，成功獲FDA批準(zhǔn)[3]。作為批準(zhǔn)過程的一部分，SNAC被FDA指定了“一般認(rèn)為安全(GRAS, generally regarded as safe)”標(biāo)識(shí)[4]。

02?SNAC促滲透性的可能機(jī)制?

2006年，Emisphere公司團(tuán)隊(duì)提出SNAC的作用模式假說（圖3）：載體分子SNAC與藥物分子結(jié)合，形成可運(yùn)輸?shù)氖杷H脂性復(fù)合物，進(jìn)行跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)；同時(shí)，由于載體和藥物通過非共價(jià)鍵結(jié)合，兩者進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)通過簡(jiǎn)單的稀釋即可分離[1]。Emisphere 公司據(jù)此申請(qǐng)了一種口服藥物輸送平臺(tái)技術(shù)專利(Eligen?)：利用滲透增強(qiáng)劑SNAC與治療活性狀態(tài)的藥物分子產(chǎn)生包含疏水離子對(duì)(HIP, Hydrophobic Ionic Pairing)?在內(nèi)的非共價(jià)鍵形式，以提高跨腸細(xì)胞膜的滲透作用，從而促進(jìn)藥物分子的吸收[5]。這種遞送大分子治療劑的方法可逆且安全，既不會(huì)改變藥物藥效，也不會(huì)破壞上皮細(xì)胞膜或引起毒性[6]。

在多肽口服藥遞送方面，SNAC與多肽藥物分子之間的非共價(jià)鍵作用（如氫鍵和疏水性的離子鍵），以及產(chǎn)生的構(gòu)象變化，增加了多肽分子（如司美格魯肽）的親脂性表面積，使得司美格魯肽的疏水性結(jié)構(gòu)更多暴露，從而促進(jìn)跨細(xì)胞滲透[5]。也有學(xué)者認(rèn)為SNAC的促滲透作用可能無(wú)法單一歸結(jié)于跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因?yàn)槟壳安o(wú)直接證據(jù)支持該假說。

通過對(duì)狗進(jìn)行幽門結(jié)扎試驗(yàn)，結(jié)扎和未結(jié)扎的狗分別予司美格魯肽片劑給藥后，其血漿中司美格魯肽濃度相似，證實(shí)司美格魯肽片劑主要在胃內(nèi)進(jìn)行吸收[7]。Semaglutide非腸溶包衣片中的SNAC，在胃中圍繞semaglutide形成復(fù)合物，可以保護(hù)semaglutide免受胃蛋白酶的降解。SNAC還通過增加胃中微環(huán)境的pH值，以減弱semaglutide的酶促降解（圖4）[7]。

申基生物大量供應(yīng)SNAC

司美格魯肽片劑成為了首個(gè)成功制備的GLP-1RA口服制劑，SNAC作為滲透促進(jìn)劑發(fā)揮了重要作用，為生物大分子的口服遞送研發(fā)提供了更多方式。

為了更好助力口服遞送大分子藥物的研發(fā)，申基生物為國(guó)內(nèi)外客戶提供SNAC（貨號(hào)：GNDDZ0327），嚴(yán)控產(chǎn)品質(zhì)量，保障產(chǎn)品純度≥99.5%，助力多肽類口服藥物加速申報(bào)上市！

中文名稱：N-(8-(2-羥基苯甲?；?-氨基)辛酸鈉；8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉

英文名稱：Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate; sodium 8-(2-hydroxybenzamido)octanoate; Salcaprozate Sodium; SNAC

貨號(hào)：GNDDZ0327

CAS：203787-91-1

分子式：C15H20NNaO4

分子量：301.32

純度：≥99.5%

性狀：固體