2013年，德國馬普衰老研究所創(chuàng)始主任Linda Partridge、西班牙國家癌癥研究中心主任Maria Blasco等五位權(quán)威科學家在頂刊Cell上刊登了“衰老9大標識”（The Hallmarks of Aging），明確了衰老研究框架，被業(yè)內(nèi)奉為經(jīng)典。

10年間，衰老領(lǐng)域研究日新月異，近30萬篇相關(guān)主題研究發(fā)表。隨著新研究方向和研究問題不斷涌現(xiàn)，原有的框架已不能完全解釋許多現(xiàn)象的發(fā)生。

立足過去10年的衰老研究，原班人馬對衰老標識進行了更新與完善，于頂刊Cell上發(fā)表了“衰老12大標識”（hallmarks of aging: an expanding universe）權(quán)威綜述。

本版“衰老12大標識”的篩選標準是什么？綜述中提到，此次入選的所有標識都包含以下三個特征：

（1）有與年齡相關(guān)的表現(xiàn)變化

（2）通過實驗增強這些標識，可以加速衰老過程

（3）對這些標識進行治療干預(yù)，可以減緩、停止或逆轉(zhuǎn)衰老

圖注：衰老12大標識

此外作者還指出，衰老12大標識之間有較強的相互依賴性，也就是說，一個特定標識的增強或減弱通常也會影響其他標識。

因此，衰老是一個必須作為整體來考慮的復(fù)雜過程，以下標識中的每一個都應(yīng)被視為未來探索衰老過程以及開發(fā)新的抗衰藥物的切入點。

基本標識包括基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、巨自噬失活。

這五大基本標識反映了影響基因組、端粒、表觀基因組、蛋白質(zhì)組和細胞器的損傷，并隨著時間的推移逐漸積累，加速衰老進程[1]。

No.1

基因組不穩(wěn)定（genomic instability）

基因組的完整性和穩(wěn)定性，普遍受到外源性因素（化學、物理和生物因素）以及內(nèi)源性因素（如DNA復(fù)制錯誤、染色體分離缺陷、氧化過程和自發(fā)性的水解反應(yīng)）兩方面的威脅。這些因素會造成廣泛的基因損傷、分子改變和由此產(chǎn)生的基因組嵌合現(xiàn)象，從而導致正常性衰老和病理性衰老[2]。

因此，機體進化出了一系列復(fù)雜的DNA修復(fù)和維護機制，來處理細胞核DNA和線粒體DNA受到的損害，從而確保適當?shù)娜旧w結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。但這些DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)會隨年齡增長而效率降低，也因此加劇了基因組損傷的積累和細胞質(zhì)中DNA的異位積累[3]。

圖注：基因組不穩(wěn)定、端粒磨損和表觀遺傳改變導致的細胞完整性丟失

No.2

端粒磨損（telomere attrition）

端粒是染色體末端的DNA重復(fù)序列。端粒損傷是導致衰老和與年齡相關(guān)的疾病的原因之一[4]。經(jīng)過幾輪細胞分裂后，端粒會大幅縮短，從而導致基因組不穩(wěn)定，最終導致細胞衰老或細胞凋亡。

研究表明，端粒磨損可以通過限制惡性細胞的復(fù)制壽命來減弱癌變。因此，與明確導致腫瘤發(fā)生的基因組不穩(wěn)定相反，端粒磨損可能可以對抗惡性腫瘤的發(fā)生。

在動物模型中，端粒縮短（或延長）的小鼠也表現(xiàn)出壽命縮短（或延長）[5]。值得注意的是，重新激活端粒酶時，端粒酶缺陷小鼠的早衰表征得到了逆轉(zhuǎn)[6]。

No.3

表觀遺傳改變（epigenetic alterations）

表觀遺傳，是指由DNA序列變化以外的機制引起的表型或基因表達。

在衰老過程中，機體會發(fā)生多種表觀遺傳改變：DNA甲基化模式改變、組蛋白翻譯后修飾異常、染色質(zhì)重塑異常以及非編碼RNAs（ncRNAs）功能失調(diào)。

以DNA甲基化為例，基于選定位點上DNA甲基化狀態(tài)的表觀遺傳時鐘已用于預(yù)測實際年齡和死亡風險，以及評價可能延長人類壽命的干預(yù)治療[7]。但還需進一步研究來證明DNA甲基化的維持出現(xiàn)缺陷時會加速衰老，以及提高DNA甲基化模式的維持的保真度會延長壽命。

No.4

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡（loss of proteostasis）

由于衰老過程中錯誤翻譯、錯誤折疊或不完整蛋白質(zhì)的產(chǎn)生增加，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)可能被破壞。衰老和一些與年齡相關(guān)的疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和白內(nèi)障，都與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損有關(guān)。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的改善可以延緩衰老過程。在小鼠試驗中，蛋白質(zhì)可增強蛋白酶體活性，降低腦脂褐質(zhì)水平，增強認知功能并延長壽命。

No.5

巨自噬失活（disabled macroautophagy）

巨自噬是自噬的主要形式（下文巨自噬簡稱為自噬），而自噬是細胞代謝的重要一環(huán)。如同“人體回收站”，自噬通過溶酶體來降解大分子、細胞器甚至微生物。

自噬過程中，細胞質(zhì)物質(zhì)被隔離在雙膜囊泡中形成自噬體，隨后與溶酶體融合以消化管腔內(nèi)容物[8]。

自噬過程不僅涉及到蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而且還影響非蛋白質(zhì)大分子（比如異位細胞溶質(zhì)DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原）、整個細胞器和入侵的病原體。

與年齡相關(guān)的自噬能力下降是細胞器更新變?nèi)醯淖钪匾獧C制之一。此外，有充分證據(jù)表明，自噬通量的激活會增加模式生物的健康壽命和壽命。

圖注：蛋白質(zhì)損失和細胞器更新

三大拮抗標識包括營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老。

拮抗是指一種物質(zhì)被另一種物質(zhì)所阻抑的現(xiàn)象。三大拮抗標識反映了身體對損傷的響應(yīng)，它們在衰老過程中發(fā)揮著微妙的作用：在不同環(huán)境和時機下，拮抗標識對衰老會產(chǎn)生相反的影響。

No.6

營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient-sensing）

營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)包括細胞外配體，如胰島素和胰島素樣生長因子、酪氨酸激酶，以及細胞內(nèi)信號級聯(lián)。

營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)是細胞活動的中央調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)著包括自噬、mRNA和核糖體生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成、葡萄糖、核苷酸和脂質(zhì)代謝、線粒體生物發(fā)生和蛋白酶體活性這些細胞活動。

通過基因調(diào)節(jié)降低營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)組分的活性，可以在不同動物模型中延長壽命和健康壽命[9]。此外，表觀遺傳年齡也與人類細胞的營養(yǎng)感知有關(guān)[10]：在青年時期，營養(yǎng)感應(yīng)信號網(wǎng)絡(luò)的活動會促進有益合成代謝；但隨年齡增長，它卻會發(fā)展出促衰老的特性。

圖注：代謝改變

營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)是潛在長壽藥物的靶點。另外一方面，飲食限制（減少總熱量攝入、控制飲食成分[11]或限時進食）可以實現(xiàn)健康益處、延長壽命。

No.7

線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）

線粒體不僅是細胞的動力來源，也是炎癥和細胞死亡的潛在誘因[12]。線粒體功能受損會導致細胞自穩(wěn)態(tài)的失衡，并加速細胞衰老和機體衰老。

隨年齡增高，線粒體功能會因多種相互交織的機制而發(fā)生惡化，包括mtDNA突變的積累、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)不足導致呼吸鏈復(fù)合物不穩(wěn)定、細胞器更新減少、線粒體動力學的改變等。

已有研究證明，延長健康壽命的干預(yù)治療，可以激活線粒體的功能。但到目前為止，還沒有證據(jù)表明增加線粒體數(shù)量可以延長人類的健康壽命或壽命。

No.8

細胞衰老（cellular senescence）

細胞衰老指的是細胞增殖與分化能力等生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程。

人類的衰老細胞以不同速率在多個組織中積累，主要影響的是成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞[13]。但即使是緩慢增殖的組織，如大腦或心臟，都可能藏有衰老細胞[14]。

小鼠試驗證明，消除衰老細胞能夠治愈多種疾病，并延長多種自然衰老小鼠的健康壽命和壽命[15]。

目前抗衰學界的重點研究方向之一是衰老細胞清除藥物（Senolytics），這是一類選擇性殺死衰老細胞的小分子化合物。衰老細胞清除不會阻止衰老過程的發(fā)生，而是重新執(zhí)行衰老細胞的自然免疫清除。

圖注：細胞衰老和干細胞耗竭

四大綜合標識包括干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥、腸道微生物失調(diào)。

當基本標識和拮抗標識造成的累積損傷無法再得到補償時，綜合標識就會出現(xiàn)。干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和腸道微生物失調(diào)，這些因素共同影響了衰老過程。

No.9

干細胞耗竭（stem cell exhaustion）

干細胞是具有無限制自我更新與增殖分化能力的一類細胞。

隨年齡增長，干細胞活性會因多種原因緩慢下降。例如，衰老細胞不斷分泌一種促炎、免疫抑制化學物質(zhì)的混合物，統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，它會降低干細胞活性，導致免疫衰老和組織再生喪失。

“細胞重編程”是一種應(yīng)對干細胞衰老、恢復(fù)組織修復(fù)能力的方法，將成體體細胞轉(zhuǎn)化為誘導性多能干細胞。衰老細胞在重編程后，不僅改變了身份，還實現(xiàn)了細胞再生，衰老特征也被重置成胚胎時期的狀態(tài)。

No.10

細胞間通訊改變（altered intercellular communication）

衰老與細胞間通訊改變有關(guān)，后者會增加系統(tǒng)中的噪音并且損害穩(wěn)態(tài)和激素調(diào)節(jié)。

雖然細胞間通訊改變的主要是由細胞內(nèi)在驅(qū)動的，但這些紊亂最終歸結(jié)為一類特征：炎癥反應(yīng)增加，免疫監(jiān)控能力下降，以及人類基因組和菌群交流的改變，最終導致生態(tài)失調(diào)。

目前與細胞間通訊改變相關(guān)的衰老研究集中在尋找具有促衰老或延長壽命特性的血源性系統(tǒng)因子、細胞間不同的通信系統(tǒng)的作用等領(lǐng)域。

圖注：超細胞功能的紊亂

No.11

慢性炎癥（chronic inflammation）

炎癥在衰老過程中逐漸增加，伴有全身表現(xiàn)，以及病理性局部表型，包括動脈硬化、神經(jīng)炎癥、骨關(guān)節(jié)炎和椎間盤退變。

因此，炎癥細胞因子和生物標志物的循環(huán)濃度會隨著年齡的增長而增加。血漿中IL-6水平升高，是全因死亡率的預(yù)測性生物標志物。

免疫監(jiān)視缺陷、自身耐受性喪失、生物屏障的維持和修復(fù)減少等，都會導致全身性炎癥的發(fā)生。

衰老過程中的慢性炎癥是由所有其他標識引起的多種紊亂導致的，免疫系統(tǒng)的衰老可能會驅(qū)動機體衰老，相應(yīng)地，抗炎治療也具有廣泛的健康壽命和壽命延長效應(yīng)。

No.12

腸道微生物失調(diào)（dysbiosis）

腸道微生物群是多種生理過程的關(guān)鍵因素，包括營養(yǎng)消化和吸收、對抗病原體的保護作用、以及必需代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

腸道菌群還向周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他遠處的器官發(fā)出信號，并對宿主健康的整體維持產(chǎn)生強烈影響[12]。

這種細菌宿主雙向交流的破壞會導致腸道微生物失調(diào)，進而導致多種病理狀況，例如肥胖癥，2型糖尿病，潰瘍性結(jié)腸炎，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，CVD和癌癥[16]。

糞便微生物群移植療法能延長加速衰老模型中都增強了健康壽命和壽命。通過益生菌等控制腸道微生物群，從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能、大腦功能、卵巢功能和生育能力等。

時光派點評

衰老12大標識的提出，既整合了10年來抗衰領(lǐng)域的研究成果，也順應(yīng)了未來的發(fā)展趨勢。作為指導今后衰老研究的新框架，希望它能引領(lǐng)我們開啟靶向多個標識的實驗性抗衰老干預(yù)治療，攻克衰老研究的重重難關(guān)。

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