隨著干細(xì)胞研究和應(yīng)用的深入，每過一段時(shí)間，干細(xì)胞研究總有一些新的趨勢開始呈現(xiàn)。

我們站在2023年初生的旭日中，展望未來干細(xì)胞研究的新趨勢。

iPSC

一直以來，科學(xué)家們都試圖了解分化細(xì)胞的表型是否能以某種方式逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致成熟細(xì)胞的“再生”。

這首先是通過探索分化的細(xì)胞核如果轉(zhuǎn)移到去核的未分化細(xì)胞中是否可以恢復(fù)到更不成熟的狀態(tài)來回答的，人類從1952年就證明了青蛙囊胚的細(xì)胞核移植到去核的青蛙卵中會產(chǎn)生蝌蚪，此后科學(xué)家們陸續(xù)在哺乳動物物種中證實(shí)了該可能。

接下來，人類思考將一個(gè)完整的分化細(xì)胞回復(fù)到未分化的多能狀態(tài)可能性。直到2006年山中伸彌發(fā)現(xiàn)一組轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(Oct4、Sox2、cMyc和Klf4)的表達(dá)就足以將分化的小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC，他因此獲得了諾貝爾獎。

iPSC的多種應(yīng)用

iPSC經(jīng)過接近20年的發(fā)展，已經(jīng)在多個(gè)臨床領(lǐng)域譬如視網(wǎng)膜變性、帕金森、心梗等領(lǐng)域得到了應(yīng)用，日本理研中心的Masayo Takahashi博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)首次將iPSCs治療視網(wǎng)膜變性疾病，首例病人移植達(dá)到了治療效果，沒有免疫排斥或致瘤癥狀。

不過iPSC的應(yīng)用之路也不是一帆風(fēng)順，中國云南省腫瘤醫(yī)院就報(bào)道了一例iPSC導(dǎo)致畸胎瘤的案例，因此iPS細(xì)胞的未來研究趨勢就在于找到效率與基因組融合之間的平衡點(diǎn)。目前不依賴于基因融合的大多數(shù)方法表現(xiàn)出效率低下，而那些依靠外源基因融合的技術(shù)卻面臨重編程不充分和腫瘤發(fā)生的問題。一旦這個(gè)瓶頸實(shí)現(xiàn)突破，iPSC前途不可限量。

正因?yàn)閕PSC在臨床應(yīng)用上的瓶頸，因此筆者在短期內(nèi)更看好iPSCs在藥物開發(fā)過程中的安全性和有效性評估上的應(yīng)用前景。

類器官

大多數(shù)細(xì)胞培養(yǎng)的早期方案都是將細(xì)胞培養(yǎng)成平面二維(2D)單層，不過毫無疑問的是，三維(3D)培養(yǎng)將更接近地再現(xiàn)細(xì)胞在體的形態(tài)。

人們對3D培養(yǎng)的更大興趣不在于多培養(yǎng)一些細(xì)胞或者維持更好的活性，而是在于研究干細(xì)胞能否被引導(dǎo)形成更復(fù)雜的微小器官，我們稱為類器官。

事實(shí)上，過去已經(jīng)見證了大腦長出早期的眼睛狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生腦脊液，產(chǎn)生血管的類器官等等！

我們可以大膽想象到越來越復(fù)雜的類器官即將產(chǎn)生。

具有原始眼狀結(jié)構(gòu)的腦器官

類器官不僅能形成復(fù)雜器官，更現(xiàn)實(shí)地一個(gè)應(yīng)用方向是越來越多地用于研究疾病機(jī)制和進(jìn)行藥篩，類器官研究會揭示各種類型癌癥的分子基礎(chǔ)，并探索癌癥治療的個(gè)性化藥物方法。

干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化

干細(xì)胞已經(jīng)在多個(gè)臨床應(yīng)用領(lǐng)域取得了突破，但不同器官系統(tǒng)之間的臨床轉(zhuǎn)化程度不同。

來自骨髓、外周血或臍帶血的造血干細(xì)胞目前在臨床上已常規(guī)用于治療血液惡性腫瘤或先天性免疫缺陷，例如β-地中海貧血、范可尼貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、急性和慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。

用于腦部疾病的細(xì)胞替代療法仍在進(jìn)行中。帕金森病(PD)長期以來一直是干細(xì)胞治療的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)疾病，因?yàn)樵赑D中丟失了一種特定的細(xì)胞類型，即向紋狀體提供多巴胺能神經(jīng)支配的A9黑質(zhì)神經(jīng)元。2014年，一些接受胚胎移植的PD患者表現(xiàn)出長期改善，讓科學(xué)家看到希望。2020年第一批帕金森病患者移植了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元。而劍橋大學(xué)2023年初即將啟動新的一輪干細(xì)胞治療帕金森的臨床2期研究。

1型糖尿病也是干細(xì)胞再生療法的目標(biāo)。ViaCyte公司使用封裝設(shè)備中的這些未成熟內(nèi)分泌細(xì)胞進(jìn)行了1/2期臨床試驗(yàn)，接受細(xì)胞和裝置的15名患者中的少數(shù)人顯示出胰島素的在體產(chǎn)生。Vertex公司采取了一種不同的方法。通過使用完全分化和成熟的干細(xì)胞衍生的胰島，從將這種細(xì)胞(VX880)移植到肝臟的第一個(gè)患者中，已經(jīng)報(bào)道了血糖控制和胰島素產(chǎn)生的陽性結(jié)果。

而在其他類似免疫系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎疾病方面，干細(xì)胞在部分國家和地區(qū)已經(jīng)作為藥品上市，這些主要是利用了干細(xì)胞的免疫調(diào)控和旁分泌作用。

隨著多種疾病的干細(xì)胞臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，未來的發(fā)展趨勢必然是給予干細(xì)胞賦能，強(qiáng)化其某一方面的能力，從而更好的針對某種疾病進(jìn)行強(qiáng)化治療。

外泌體研究轉(zhuǎn)化

干細(xì)胞一個(gè)新風(fēng)口無疑是外泌體。

細(xì)胞外泌體富含許多生物活性分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和線粒體DNA（mtDNA），它在一定程度上類似于其來源母細(xì)胞，是細(xì)胞間信號傳輸?shù)妮d體。

全球范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中注冊了數(shù)十項(xiàng)涉及外泌體的研究，但大多數(shù)旨在監(jiān)測循環(huán)EVs作為疾病的生物標(biāo)志物、疾病進(jìn)展和應(yīng)用治療的有效性。

外泌體的臨床試驗(yàn)多處于I期或II期，目的是為了評估用于治療的外泌體的安全性和有效性，主要應(yīng)用在阿爾茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、新冠病毒感染、干眼癥等疾病方面。

值得提及的一點(diǎn)是，利用細(xì)胞外泌體的再生特性生產(chǎn)的產(chǎn)品在化妝品和護(hù)膚領(lǐng)域的應(yīng)用中也受到了持續(xù)且廣泛的關(guān)注。

未來該領(lǐng)域的發(fā)展首先就是要建立適用于臨床大規(guī)模制備、純化和儲存的分離方案，其次明確臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控方案。

參考文獻(xiàn)：Lendahl U. 100 plus years of stem cell research-20 years of ISSCR.?Stem Cell Reports. 2022;17(6):1248-1267. doi:10.1016/j.stemcr.2022.04.004

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