研究發(fā)現(xiàn)罕見病與囊性纖維化有共同機(jī)制
近日，發(fā)布于《Journal of Clinical Investigation》上題為“ER-associated degradation in cystinosis pathogenesis and the prospects of precision medicine”的研究發(fā)現(xiàn)，與囊性纖維化有關(guān)的細(xì)胞機(jī)制也與一種名為胱氨酸病的罕見疾病有關(guān)。這種機(jī)制清除了突變的蛋白質(zhì)。在胱氨酸病(一種遺傳性疾病)中，這使得胱氨酸晶體在細(xì)胞中積聚。這會(huì)破壞細(xì)胞，并最終破壞組織和器官，尤其是腎臟和眼睛。
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胱氨酸病是一種溶酶體貯積病，特征為胱氨酸在不同器官和組織的細(xì)胞內(nèi)蓄積，導(dǎo)致可能很嚴(yán)重的器官功能障礙。它是由于CTNS基因突變，導(dǎo)致溶酶體膜上L-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystinosin）缺乏。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種快速降解的疾病變體，稱為胱氨酸蛋白酶。并通過研究證明，該突變體被保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和降解通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)相關(guān)的降解(ERAD) 途徑。利用遺傳學(xué)和化學(xué)抑制方法，闡明了HRD1，p97，EDEMs和蛋白酶體復(fù)合物在胱氨酸(7A)降解途徑中的作用。
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在健康的溶酶體中，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠?qū)㈦装彼幔ㄒ环N氨基酸）移出細(xì)胞器（左）；溶酶體不能從細(xì)胞器中去除氨基酸，導(dǎo)致胱氨酸積聚（中）；使用用于治療囊性纖維化的化學(xué)伴侶，能夠保護(hù)突變的溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白免于降解（右）
?在利用成纖維細(xì)胞（取自患者的皮膚組織細(xì)胞）確定這種疾病機(jī)制被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解，或ERAD，降解了一種突變的溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的機(jī)理后，研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了大量的基因和化學(xué)測(cè)試，以抑制細(xì)胞中不同的蛋白質(zhì)降解機(jī)制，縮小與疾病有關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。
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這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)理解個(gè)體突變的疾病機(jī)制以幫助建立精準(zhǔn)醫(yī)療的重要性，同一基因的不同患者突變可能有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，因此可能需要非常不同的治療策略。
