前言

近日CFDI發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》（以下簡稱《指南》）的通告，該指南旨在為藥品全生命周期內(nèi)藥品共線生產(chǎn)策略的設(shè)計(jì)、實(shí)施及改進(jìn)提供分析和指導(dǎo)，幫助相關(guān)人員基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念理解藥品共線生產(chǎn)的危害、暴露和風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，分析產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑，科學(xué)確定殘留的可接受限度，采取降低污染和交叉污染措施，持續(xù)監(jiān)控污染和交叉污染水平，確保污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，最大程度降低共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染、交叉污染，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控。

本文結(jié)合工作實(shí)踐和學(xué)習(xí)體會談?wù)剛€(gè)見解。

2、共線生產(chǎn)污染及交叉污染因素

01.殘留。

指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染。

02.機(jī)械轉(zhuǎn)移。

指更換產(chǎn)品時(shí)非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)施、設(shè)備外表面未能清潔至目視合格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染。

03.空氣傳播。

指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中。

04.混淆。

指生產(chǎn)過程中因物料、產(chǎn)品等的混淆（多為系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷和人為失誤），或標(biāo)簽錯(cuò)誤導(dǎo)致物料或產(chǎn)品的混淆，而導(dǎo)致污染和交叉污染。

3、禁止共線生產(chǎn)的情形

01.生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗、結(jié)核菌素或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

02.生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

03.凡采用半合成工藝生產(chǎn)碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產(chǎn)制劑的，均必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。

04.炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品必須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

05.血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)為獨(dú)立建筑物，不得與其它藥品共用，并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

06.對于某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估需考慮盡可能降低污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，如共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高且風(fēng)險(xiǎn)不可控的，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

4、不建議共線生產(chǎn)的情形

01.生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；

02.對于藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)不充分的早期臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)宜使用專用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備（如一次性使用技術(shù)）；

臨床試驗(yàn)用藥品共線生產(chǎn)不可避免時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品的特性可采用階段性生產(chǎn)和清潔確認(rèn)相結(jié)合方式；

03.毒性藥材（如醫(yī)療用毒性藥品管理辦法規(guī)定的品種）的加工、炮制應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，生產(chǎn)的廢棄物應(yīng)當(dāng)經(jīng)過處理并符合要求；

處方中含有某些毒性較大飲片的中藥注射劑，建議生產(chǎn)設(shè)備專用，提取溶媒回收利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估確定回收利用的次數(shù)；

含有某些毒性較大飲片的口服制劑，建議盡可能使用專用設(shè)備，如不能專用的應(yīng)當(dāng)采取階段性生產(chǎn)等方式降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，提取溶媒回收利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估確定回收利用的次數(shù)；

04.不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。

某些情況下根據(jù)產(chǎn)品的特性，如與某些化學(xué)藥品（如多肽類）在制劑階段共線生產(chǎn)，要特別注意化學(xué)藥品的毒理藥理等特性對于生物制品的影響，避免生物制品被化學(xué)藥品污染后發(fā)生變性，同時(shí)也要關(guān)注病原微生物類生物制品對化學(xué)藥品產(chǎn)生的影響。

05.在病毒載體類產(chǎn)品和細(xì)菌載體類產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，由于部分病毒和細(xì)菌具有傳播和復(fù)制的可能，建議盡可能避免多種病毒和細(xì)菌共線生產(chǎn)，在每種病毒或細(xì)菌生產(chǎn)結(jié)束后需要對生產(chǎn)線進(jìn)行滅活和清潔，然后再進(jìn)行其他病毒類或細(xì)菌類產(chǎn)品的生產(chǎn)；

06.不建議最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線。

特殊情況下，如果擬采用最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)充分考慮二者不同的無菌工藝控制點(diǎn)，特別是最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程不應(yīng)當(dāng)對非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)質(zhì)量管理等帶來不利影響；

07.不建議高毒高活產(chǎn)品與其他非高毒高活的產(chǎn)品共線生產(chǎn)。

特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等），如經(jīng)過充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，采取相應(yīng)的控制措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，但應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施 （如使用一次性技術(shù)、每批生產(chǎn)后進(jìn)行清潔確認(rèn)）；

08.細(xì)胞治療產(chǎn)品和各類載體產(chǎn)品的共線生產(chǎn)總體策略如下：

（1）由于有可能存在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，以下三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，包括：

①直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體；?

②細(xì)胞治療產(chǎn)品；

③其他賦予其特定功能的材料（如質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、 蛋白質(zhì)-RNA 復(fù)合物等）。

（2）對于不同載體或材料類產(chǎn)品不建議共線生產(chǎn)，對于相同類別的載體或材料類產(chǎn)品如采用共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取合理的預(yù)防和控制措施，避免產(chǎn)品之間的污染和交叉污染，

5、目前共線生產(chǎn)存在的問題

01.對風(fēng)險(xiǎn)管理認(rèn)知不足，風(fēng)險(xiǎn)評估流于形式。

藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估險(xiǎn)評估不充分、清潔驗(yàn)證不合理、未引入清潔驗(yàn)證生命周期理念，即清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)、清潔工藝驗(yàn)證、持續(xù)清潔工藝確認(rèn)三個(gè)階段。

02.生產(chǎn)人員沒能很好理解執(zhí)行GMP及操作規(guī)程。

生產(chǎn)人員衛(wèi)生要求培訓(xùn)不到位，工作服與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別不相適應(yīng)；未采取在分隔的區(qū)域或階段性生產(chǎn)方式生產(chǎn)不同品種的藥品；生產(chǎn)前沒有對設(shè)備和工作場所進(jìn)行確認(rèn)，生產(chǎn)結(jié)束后未及時(shí)清場。

03.廠房、設(shè)施設(shè)計(jì)不合理、不科學(xué)。

與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不平整、光潔、不易清洗或消毒；設(shè)備存在“跑”“冒”“滴”“漏”現(xiàn)象。

04.驗(yàn)證不充分，過度依賴驗(yàn)證，用驗(yàn)證結(jié)論代替質(zhì)量控制措施。

沒有根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)；不能證明某種清潔方法能夠去除污染物或?qū)⑽廴窘档椭量山邮艿乃?；取樣部位、取樣方法、檢測方法不合理。

6、共線生產(chǎn)檢查重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)

在日常監(jiān)督檢查、有因檢查中，加大共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查力度，尤其關(guān)注中藥提取共線生產(chǎn)，中藥化藥共線生產(chǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品共線生產(chǎn)，含特殊藥品共線生產(chǎn)，多個(gè)原料藥共線生產(chǎn)，中試產(chǎn)品、臨床試驗(yàn)用樣品與商業(yè)化產(chǎn)品共線生產(chǎn)等。

01.中藥共線。

中藥產(chǎn)品組分復(fù)雜，清潔難度較高，共線品種多。對含有毒性、麻醉等特殊藥材或飲片時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)分析和控制。對含有揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)重點(diǎn)考慮揮發(fā)對中藥有效性的影響，同時(shí)考慮揮發(fā)性成分油溶特性，評估清潔溶劑適用性、設(shè)備內(nèi)表面殘留等引起的交叉污染。對檢測指標(biāo)成分含量較低，檢測方法靈敏度低，當(dāng)無法直接檢測殘留物的限度時(shí)，可以選擇其他具有代表性的參數(shù)進(jìn)行測試，制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)，并對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。

02.殘留是交叉污染的主要途徑，殘留物包括清潔后的設(shè)備內(nèi)表面殘留的物料、產(chǎn)品、降解產(chǎn)物、清潔劑等。

設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于清潔和清潔確認(rèn)，輔助設(shè)備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動(dòng)應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠浞挚刂?，管道設(shè)計(jì)需考慮坡度設(shè)計(jì)和排空設(shè)計(jì)，對于開放式或敞口操作的設(shè)備，需要安裝捕塵裝臵或采取適合的防護(hù)措施，降低粉塵擴(kuò)散，設(shè)備狀態(tài)應(yīng)當(dāng)清晰、明確、易讀 。

03.加強(qiáng)對被污染器具、設(shè)備的管理和控制，轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時(shí)徹 底清場，不同品種同時(shí)生產(chǎn)時(shí)，對人員操作、物料轉(zhuǎn)運(yùn)、物料儲存等過程也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)管理。

人員進(jìn)入和離開生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更過程應(yīng)當(dāng)盡可能避免交叉污染，盡可能減少多個(gè)產(chǎn)品物料、工藝、人員交叉和共用區(qū)域。操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)具體，包括具體操作步驟及關(guān)鍵步驟操作要求，并具有可操作性。使用后的潔凈服、一次性物品（如口罩、手套和過濾器）、剩余的物料、生產(chǎn)過程產(chǎn)生的廢棄物等得到合理的處置。分析和評估更換品種時(shí)需更換的零部件（如壓片機(jī)沖頭）的拆卸、清潔、運(yùn)輸和存儲程序的合理性。

04.盡可能使用密閉工藝系統(tǒng)。

氣流模型的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮排風(fēng)、真空傳輸系統(tǒng)和開門操作對氣流的影響，防止產(chǎn)品泄漏進(jìn)入天花板或墻板、設(shè)備空隙，使用正壓或負(fù)壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉(zhuǎn)移。合理設(shè)計(jì)潔凈區(qū)分級及對應(yīng)的空調(diào)系統(tǒng)、壓差梯度和氣流，選擇合適的過濾器以確保去除空氣中的污染物，暴露工序和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)盡量遠(yuǎn)離房間送風(fēng)口、回風(fēng)口和排風(fēng)口，多個(gè)房間或區(qū)域共用空調(diào)系統(tǒng)生產(chǎn)不同品種時(shí)，應(yīng)對每個(gè)產(chǎn)品特定危害進(jìn)行評估以確定提供足夠的保護(hù)?？刹扇《喾N方式對已有的控制措施和清潔工藝執(zhí)行情況進(jìn)行評估，持續(xù)考察清潔工藝的執(zhí)行情況和清潔工藝穩(wěn)定性、重現(xiàn)性。

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