免疫治療對(duì)于各個(gè)實(shí)體瘤的沖擊都是巨大的，也深刻改變了一些實(shí)體瘤的治療格局。以高度異質(zhì)性的胃癌為例，O藥明顯是領(lǐng)先K藥的，而近日，K藥聚焦Her2陽(yáng)性少部分人群的Keynote-811研究成功，將在Her2陽(yáng)性人群處于領(lǐng)先水平。近期，K藥一線治療Her2陰性人群胃癌適應(yīng)癥也獲批。同時(shí)，CLDN18.2單抗在胃癌Her2陰性，claudin18.2陽(yáng)性人群的研究突破，對(duì)于既往按照Her2來(lái)進(jìn)行劃分的胃癌系統(tǒng)治療提出了新的挑戰(zhàn)。個(gè)人淺析：這種人群劃分的混亂是樂(lè)見(jiàn)的，異質(zhì)性強(qiáng)的胃癌必然迎來(lái)個(gè)體精準(zhǔn)治療的時(shí)代。

——快 訊——

晚期Her2-胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-859

研究，HER2陰性人群

2023年11月17日，默沙東宣布帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陰性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的一線治療適應(yīng)癥獲批，在胃癌這個(gè)大瘤種，補(bǔ)齊了Her2陰性人群的大適應(yīng)癥。

隨機(jī)對(duì)照、雙盲、全球多中心III期臨床研究KEYNOTE-859（NCT03675737）公布中期分析結(jié)果。結(jié)果顯示，在HER2陰性、局部進(jìn)展期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部（GEJ）腺癌患者中，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，為晚期胃癌一線治療帶來(lái)更多的選擇[1]。

研究設(shè)計(jì)

研究中患者被隨機(jī)分組，分別接受帕博利珠單抗（200mg，Q3W）或安慰劑聯(lián)合化療，最多接受35個(gè)周期治療，化療方案可選擇FP（5-氟尿嘧啶+順鉑）或CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）。兩組患者的基線特征較為平衡，86.3%的患者接受了CAPOX化療方案, 13.7%的患者接受了FP化療方案。

研究結(jié)果

截止日期為2022年10月3日，中位隨訪時(shí)間31.0個(gè)月（范圍：15.3-46.3），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為12.9個(gè)月（95% CI，11.9-14.0），安慰劑聯(lián)合化療組11.5個(gè)月（95% CI，10.6-12.1），24個(gè)月OS率28.2%，

死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%

（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）。

治療組中位PFS為6.9個(gè)月（95% CI，6.3-7.2），對(duì)照組為5.6個(gè)月（95% CI，5.5-5.7），

疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%

（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。

在縮瘤程度上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的ORR為51.3%，對(duì)比化療組（42.0%）具有顯著的提升，而且治療組的療效更持久，中位DOR為8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）個(gè)月，化療組為5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）個(gè)月。

安全性

在安全性方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者3~5級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率是59.4%，化療組為51.1%的。此外，導(dǎo)致停藥的TRAE分別是26.4%和20.1%。

該研究還進(jìn)行了亞組分析，初步結(jié)果顯示，大部分亞組都能從帕博利珠單抗中獲益，其中MSI-H的患者似乎有更大的相對(duì)獲益（HR，0.34），而值得注意的是CPS＜1的人群帕博利珠單抗生存獲益與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異（OS HR 0.92）。（PD-L1亞組的具體數(shù)據(jù)將在后期公布）。目前多項(xiàng)META分析研究顯示PD- L1 CPS低表達(dá)人群不能從免疫治療中獲益[2]，而臨床實(shí)際中，將近一半的胃癌患者PD-L1 CPS表達(dá)是小于5的狀態(tài)，因此對(duì)于CPS低表達(dá)人群應(yīng)該何去何從仍需更多的探索。

此外，2021年5月5日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合曲妥珠單抗、氟嘧啶和含鉑化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性患者的一線治療HER2 陽(yáng)性胃或胃食管連接處 (GEJ) 腺癌，

此次的批準(zhǔn)意味著Keytruda幾乎覆蓋了一線治療胃或胃食管連接處 (GEJ) 腺癌的全部治療

。

晚期Her2+胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-811

研究，HER2陽(yáng)性人群，胃癌一線，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加化療對(duì)比曲妥珠單抗加化療，在早先公布的數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出獲益趨勢(shì)，且較為驚艷。

2023年6月16日

，默沙東宣布Keytruda+曲妥珠單抗+化療聯(lián)合一線治療HER2陽(yáng)性胃癌的三期臨床KEYNOTE-811在中期分析中達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。不過(guò)，該三期臨床在總生存期（OS）方面有改善趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，需要在后續(xù)分析中繼續(xù)檢驗(yàn)。

毫無(wú)疑問(wèn)，晚期胃癌系統(tǒng)人群，尤其是Her2陽(yáng)性人群的治療格局將有所改變。免疫進(jìn)入了Her2陽(yáng)性胃癌人群。而在更為人群數(shù)量眾多的Her2陰性胃癌人群，K藥也早基于自己前期的慘痛教訓(xùn)，布局了日本人群的研究。

晚期Her2-胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）

是一項(xiàng)在日本人群中開(kāi)展的

非隨機(jī)

、多中心、開(kāi)放性IIb期研究，評(píng)價(jià)了K藥聯(lián)合化療作為HER2陰性、PD-L1陽(yáng)性晚期GC/GEJC一線治療的有效性和安全性。分兩個(gè)隊(duì)列，化療方案有區(qū)別：

隊(duì)列1：化療方案為S-1和奧沙利鉑（SOX）

帕博利珠單抗 200 mg Q3W on Day1 +??奧沙利鉑 130 mg/m^2 Q3W IV on Day1?+ TS-1?替吉奧膠囊 BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

隊(duì)列2：化療方案為S-1和順鉑（SP）

帕博利珠單抗?200 mg?Q3W on?Day1?+?順鉑?60 mg/m^2 Q3W??IV on Day1?+ TS-1?替吉奧膠囊 BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

晚期胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-062

研究，PD-L1陽(yáng)性人群，胃癌一線線，帕博利珠單抗單藥對(duì)比化療，非劣效結(jié)果。帕博利珠單抗聯(lián)合化療，對(duì)比化療，OS不獲益，整體是失敗的結(jié)果。

研究意義：

從我個(gè)人角度來(lái)說(shuō)，這是K藥在胃癌Her2陰性的翻身戰(zhàn)，MSD的醫(yī)學(xué)策略廣而全，且隊(duì)列設(shè)計(jì)很多時(shí)候都有些激進(jìn)。這是K藥在全球的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中超過(guò)O藥的重要原因，但也造成了很多試驗(yàn)的失敗的結(jié)局。在胃癌領(lǐng)域，下圖很好的匯總了O藥和K藥的探索歷程，O藥有著胃免之王的美譽(yù)，而K藥則在胃癌領(lǐng)域的探索失敗眾多。KN-059在胃癌三線成功，KN-061、KN-062都不盡如人意。此次選擇日本人群，且又選用亞洲人群獲益的以TS-1為基礎(chǔ)的化療方案，過(guò)往的分層分析也發(fā)現(xiàn)亞洲人群可能更能從免疫治療中獲益，足見(jiàn)

KEYNOTE-659研究

背負(fù)的責(zé)任之重。Her2陽(yáng)性的KN-811研究令人振奮，如若KN-659也效果出眾，則有可能視線胃癌全人群一線的勝利合圍。

晚期Her2-胃癌一線

卡度尼利單抗

AK104-302研究，HER2陰性人群

2023年11月7日，康方生物（9926.HK）宣布，公司獨(dú)立自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利（開(kāi)坦尼?）聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱 (XELOX) 對(duì)比安慰劑聯(lián)合 XELOX 作為一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）的有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心、III期臨床研究（AK104-302）在期中分析中達(dá)到主要研究終點(diǎn)。

獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）建議基于期中分析結(jié)果提前提交卡度尼利該適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)。

AK104-302研究是全球首個(gè)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合化療一線治療胃癌的III期臨床研究，主要研究終點(diǎn)為比較卡度尼利聯(lián)合XELOX方案與安慰劑聯(lián)合XELOX方案在意向治療（ITT）人群的總生存期（OS）。ITT人群中，PD-L1 CPS＜5的患者占比約60%，與真實(shí)世界中比例相當(dāng)。本研究結(jié)果將在未來(lái)的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議/學(xué)術(shù)期刊上予以發(fā)表。（

以上內(nèi)容摘錄自康方生物微信公眾號(hào)

）

2022年ASCO GI會(huì)議報(bào)道了卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）聯(lián)合化療一線治療晚期G/GEJ腺癌的Ib/II期臨床研究[3]，該研究中CPS≥5的人群占比僅16.7%，mOS為17.41個(gè)月，而CPS<1的患者mOS也達(dá)到14.65個(gè)月，提示卡度尼利單抗可能成為PD-L1陰性或CPS低表達(dá)人群的更佳選擇。

安全性上卡度尼利單抗聯(lián)合化療3級(jí)及以上的TRAEs發(fā)生率（62.5%）與KEYNOTE-859（59.4%）、Checkmate-649（60%）、Orient-16（59.8%）研究中單免聯(lián)合化療的發(fā)生率相似；導(dǎo)致停藥的TRAEs發(fā)生率（6.3%）顯著低于KEYNOTE-859（26.4%）、Checkmate649（38%）、Orient-16研究（11.6%），雙特異性抗體可能為免疫聯(lián)合治療提供更大的空間。

胃癌的免疫治療試驗(yàn)

主要注釋如下：

Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval.?

綠色框表示已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的試驗(yàn)。

Blue?boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.

藍(lán)框表示試驗(yàn)證明總體生存率有益，但尚未被監(jiān)管部門評(píng)估，尚未批準(zhǔn)。

Yellow?boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit.?

黃色方框表示試驗(yàn)結(jié)果有所改善或非劣效性，但無(wú)總生存率獲益。

Red?boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit.??

紅色框表示試驗(yàn)未能顯示總體生存效益。

我們具體來(lái)看已經(jīng)公布的

KEYNOTE-659研究

的結(jié)果，Cancer Sci.2022.6.14發(fā)表的文獻(xiàn)，更新了隊(duì)列1的結(jié)果，并描述了隊(duì)列2的結(jié)果。這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽IIb期研究納入的是PD-L1陽(yáng)性（CPS）≥ 1）、HER2陰性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究終點(diǎn)是ORR；其他終點(diǎn)為反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

有效性：

100名患者入選。在第1組和第2組中，中位隨訪時(shí)間分別為16.9個(gè)月和17.1個(gè)月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5個(gè)月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4個(gè)月和8.3個(gè)月；中位OS分別為16.9個(gè)月和17.1個(gè)月。

安全性：

所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），包括周圍感覺(jué)神經(jīng)病變（94.4%，隊(duì)列1），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（82.6%，隊(duì)列2），惡心（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為59.3%和60.9%）和食欲下降（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為61.1%和60.9%）。

3級(jí)以上TRAE，分別為59.3%（隊(duì)列1）和78.3%（隊(duì)列2），包括血小板計(jì)數(shù)下降（14.8%，隊(duì)列1）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（52.2%，隊(duì)列2）。

結(jié)論：

Pembrolizumab聯(lián)合SOX或SP對(duì)PD-L1陽(yáng)性、HER2陰性的G/GEJ腺癌患者顯示出良好的療效和安全性。

寫到這里，我覺(jué)得醫(yī)學(xué)真有自身可遵循的規(guī)律。之前在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域?qū)τ诹_氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有過(guò)整理。而在胃癌領(lǐng)域，K藥前期沖太猛，現(xiàn)在開(kāi)始借鑒O藥的穩(wěn)扎穩(wěn)打。我們回顧下O藥的晚期Her2陰性人群的探索之路。

Her2陰性晚期胃癌一線

納武利尤單抗

ATTRACTION-04研究

中，亞洲人群，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于化療，PFS獲益，而OS不獲益，是個(gè)失利的試驗(yàn)。

CheckMate-649研究

中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著提高PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 CPS＞ 5人群為主要分析研究人群）患者的OS，并先后獲得歐洲、美國(guó)的批準(zhǔn)上市，也于 2021 年 8 月獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于一線治療 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表達(dá)。

對(duì)于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之間的異同，整理如下：

圖3.?試驗(yàn)異同

O藥算是在ATTRACTION-04失利以后，又通過(guò)人群篩分和中心選擇，使得入組患者的免疫獲益人群比例增加，出組患者后續(xù)治療，特別是后續(xù)治療中采用免疫治療的患者比例大大降低

。通過(guò)

CheckMate-649研究

，奠定了納武利尤單抗胃免之王的美譽(yù)。而帕博利珠單抗的進(jìn)展則要坎坷的多。此次，

KEYNOTE-659研究

披露的初步數(shù)據(jù)還是不錯(cuò)的，且看三期全球研究是否會(huì)開(kāi)啟，中心和地區(qū)選擇又有怎樣的考量，特別是在O藥聯(lián)合化療已經(jīng)成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的當(dāng)下，還是否敢開(kāi)全球III期研究，著實(shí)也是一個(gè)值得MSD思考的問(wèn)題所在。

?

綜上，納武利尤單抗在胃癌領(lǐng)域，試驗(yàn)的布局還是穩(wěn)扎穩(wěn)打的。帕博利珠單抗，則是延續(xù)了大開(kāi)大合的試驗(yàn)布局風(fēng)格?；谖赴┤€的

KEYNOTE-059

的另外兩個(gè)布局一線的隊(duì)列試驗(yàn)，前移到胃癌一線，卻出現(xiàn)了失敗的結(jié)果，還是比較尷尬的，單藥非劣效于化療，單藥聯(lián)合化療，PFS和OS都未顯示出優(yōu)效性的結(jié)果。好在在HER2陽(yáng)性人群中，

KEYNOTE-811

研究有獲益。整體而言，胃癌免疫探索還是非常艱難的，去除化療，目前看是不可能的。

而另辟蹊徑的K藥，在HER2陽(yáng)性胃癌領(lǐng)域，會(huì)帶來(lái)怎樣的影響呢？

——K藥對(duì)于HER2+胃癌治療的影響——

胃癌的整體Her2陽(yáng)性率較低，但HER2的表達(dá)與胃癌預(yù)后相關(guān)，研究報(bào)道了HER2陰性的腸型胃癌患者生存結(jié)局最佳，而HER2陽(yáng)性的彌漫型胃癌患者生存結(jié)局最差，所以說(shuō)HER2聯(lián)合Lauren分型是胃癌獨(dú)立預(yù)后因子。

基于ToGa的III期結(jié)果，化療+曲妥珠單抗成為了 HER2 患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

一線抗HER2治療必然也存在進(jìn)展，及后續(xù)檢測(cè)依然會(huì)有HER2陽(yáng)性的情況，此時(shí)，

曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

再聯(lián)合化療能否讓患者更獲益呢？

JACOB 研究

就應(yīng)運(yùn)而生了：

評(píng)估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌中的療效和安全性。

最終的結(jié)果是失敗的，即在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)一線治療中加入帕妥珠單抗不能改善 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存。

后續(xù)的HER2陽(yáng)性胃癌患者，拉帕替尼，T-DM1 等抗 HER2 藥物治療接連失敗，說(shuō)明 HER2 驅(qū)動(dòng)因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。羅氏在乳腺癌領(lǐng)域的壟斷地位在胃癌領(lǐng)域未得到延續(xù)。曲妥珠單抗在晚期乳腺癌跨線治療中可以進(jìn)一步的獲益，但在

HER2 陽(yáng)性胃癌曲妥珠單抗，跨線治療仍有爭(zhēng)議，缺乏高級(jí)別循證學(xué)依據(jù)。

此時(shí)，如若HER2陽(yáng)性胃癌患者的一線方案變?yōu)?/p>

帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療。

——總結(jié)——

胃癌，這個(gè)Biomarker尚不統(tǒng)一。各國(guó)指南和共識(shí)都有差異的，又因?yàn)楦叨犬愘|(zhì)性和區(qū)域治療特點(diǎn)，在診斷和治療中，自然有很多值得探討的地方。隨著免疫和ADC藥物的進(jìn)展，雖然坎坷，卻已然改寫胃癌一線及后線的治療格局。期待未來(lái)有更多可及的方案在臨床上應(yīng)用。