摘要

目的

阿爾茨海默病(AD)涉及一系列的病理變化，一些生物標(biāo)志物被報道用于在出現(xiàn)臨床癥狀之前監(jiān)測和預(yù)測疾病進(jìn)展。

我們的目的是確定前瞻性生物標(biāo)志物，并量化它們對 AD 進(jìn)展的影響。

方法

PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 數(shù)據(jù)庫搜索了截至2021年10月發(fā)表的前瞻性隊列研究。納入了合格的研究，并提取了可用的數(shù)據(jù)?；陔S機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。相對危險度(RR)為95% 置信區(qū)間(CI)為最終效應(yīng)量。

結(jié)果

共確定了48,769篇文章，其中包括84篇研究，20個前瞻性生物標(biāo)志物被納入薈萃分析。在本研究中，15個生物標(biāo)志物與 AD 進(jìn)展相關(guān)，包括 CSF Aβ42(RR = 2.49,95% CI = 1.68-3.69) ，t-tau (RR = 1.88,95% CI = 1.49-2.37) ，p-tau (RR = 1.74,95% CI = 1.37-2.21) ，tau/Aβ42比率(RR = 5.11,95% CI = 2.01-13.00); 外周血 Aβ42/Aβ40(RR = 1.26,95% CI = 1.05-1.51) ，t-tau (RR = 1.33,95% CI = 1.08-1.64) ，NFL (RR = 1.75,95% CI = 1.07-2.87) ;整體，左側(cè)和右側(cè)海馬體積(HV)(整體: RR = 1.65,95% CI = 1.39-1.95; 左側(cè): RR = 2.60,95% CI = 1.02.6.64; 右側(cè): RR = 1.43,95% CI = 1.23-1.66) ，內(nèi)鼻皮質(zhì)(EC)體積(RR = 1.69,95% CI = 1.24-2.30)，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)(RR = 1.52,95% CI = 1.33-1.74) ，18 F-FDG PET (RR = 2.24,95% CI = 1.29-3.89) ，11 C 標(biāo)記的匹茲堡化合物 B PET (11 C-PIB PET)(RR = 3.91,95% CI = 1.06-14.41);APOEε4(RR = 2.16,1.83-2.55).共有70篇文章被納入定性綜述，其中61個生物標(biāo)志物與 AD 進(jìn)展相關(guān)。

結(jié)論

CSF Aβ42，t-tau，p-tau，tau/Aβ42; 外周血 t-tau，Aβ42/Aβ40，NFL; 全，左，右 HV，EC 體積，MTA，18F-FDG PET，11C-PIB PET; APOEε4可能是 AD 進(jìn)展的前瞻性生物標(biāo)志物。

引言

癡呆癥，尤其是阿爾茨海默病(AD) ，已經(jīng)成為我們這一代人面臨的最重大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。由于65歲及以上人口的數(shù)量在未來30年將顯著增加，這將在醫(yī)療保健和社會成本方面造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，特別是在低收入和中等收入國家(Knopman 等，2021; Scheltens 等，2021)。最近的數(shù)據(jù)顯示，每3秒鐘就會有一個新的癡呆癥病例。據(jù)估計，到2050年，癡呆癥患者將增加兩倍，達(dá)到1.52億人，同時全球成本將從2018年的1萬億美元上升到2030年的2萬億美元(Patterson，2018)。此外，據(jù)估計，如果干預(yù)措施能夠?qū)V呆癥的發(fā)病或進(jìn)展推遲一年，到2050年將減少近920萬病例(Brookmeyer et al。 ，2007)。因此，早期發(fā)現(xiàn) AD 進(jìn)展將大有裨益。值得注意的是，缺乏有效的疾病緩解療法。幸運(yùn)的是，病理生理指導(dǎo)治療是一個有前途的研究方向(Long and Holtzman，2019)。

量化的影響候選預(yù)測因子，可以檢測 AD 患者的風(fēng)險進(jìn)展將是至關(guān)重要的。它可以改善風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建，使早期診斷成為可能，促進(jìn)早期預(yù)防和臨床預(yù)測的實施。

AD 包括連續(xù)的病理變化，包括淀粉樣蛋白 -β (Aβ)聚集和斑塊形成，以及 tau 蛋白和糾纏的過度磷酸化。連同相關(guān)的過程，如氧化應(yīng)激和炎癥，這些病理變化導(dǎo)致突觸丟失和進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病(Blennow et al。 ，2006)。

病理過程中的相關(guān)生物標(biāo)志物被認(rèn)為能夠反映臨床癥狀發(fā)作前的疾病進(jìn)展(Khachaturian 等，2011; Zetterberg 和 Bendlin，2021)。許多隊列研究已經(jīng)實施，以探索其預(yù)測潛力。除了三個核心生物標(biāo)志物，即腦嵴液中的 Aβ42、總 tau (t-tau)和磷酸化 tau (p-tau)外，近年已有許多新的生物標(biāo)志物被提出。很少有在大型獨(dú)立隊列中得到驗證(Sutphen 等，2014)。例如，反映 Aβ 病理學(xué)的生物標(biāo)志物包括 Aβ42，Aβ40(Olsson 等，2016)和淀粉樣蛋白正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET)(Hansson 等，2018; Scheltens 等，2016) ，以及反映 tau 病理學(xué)的生物標(biāo)志物如 t-tau 和 p-tau (Karikari 等，2020，Olsson 等，2016)已被報道為 AD 進(jìn)展的預(yù)測因子。此外，通過體積神經(jīng)退行性疾病成像(MRI)(Hampel 等，2010)和神經(jīng)絲光(NFL)(Mattsson 等，2019，Olsson 等，2016)測量的全腦和局部腦萎縮等生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測未來的 AD 進(jìn)展。與神經(jīng)膠質(zhì)激活和神經(jīng)炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，如幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1(YKL40)和在骨髓細(xì)胞2(sTREM2)上表達(dá)的可溶性觸發(fā)受體(Gaetani 等，2020) ，也是候選的前瞻性生物標(biāo)志物。此外，據(jù)報道，包含氟代脫氧葡萄糖(FDG) PET 和腦脊液神經(jīng)顆粒蛋白(Ng)(Zetterberg and Bendlin，2021)的突觸功能障礙生物標(biāo)志物是 AD 進(jìn)展的有希望的預(yù)測因子。此外，遺傳標(biāo)記如 E型載脂蛋白質(zhì) ε4(APOEε4)(Genin et al。 ，2011)的預(yù)測能力已經(jīng)被許多研究所探索。其他生物標(biāo)志物，如簇蛋白(也稱為載脂蛋白 J，CLU)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)也與 AD 進(jìn)展風(fēng)險升高有關(guān)。總之，許多生物標(biāo)志物已被報道預(yù)測 AD 進(jìn)展，這可能提供了一個有吸引力的選擇，以確定高危人群和監(jiān)測治療效果。

因此，迫切需要總結(jié)流行病學(xué)證據(jù)來評估生物標(biāo)志物在臨床實踐中的預(yù)測價值(Hansson，2021)。我們進(jìn)行了全面的薈萃分析，包括大規(guī)模的前瞻性隊列研究三個生物學(xué)領(lǐng)域的生物標(biāo)志物: 液體(腦脊液，外周血) ，成像(MRI 和 PET)和遺傳學(xué)。

方法

2.1搜尋策略及選擇準(zhǔn)則

我們根據(jù)系統(tǒng)評價和元分析首選報告項目(PRISMA)2009指南(Moher et al。 ，2009)進(jìn)行了這項系統(tǒng)綜述和薈萃分析(見補(bǔ)充材料 B)。在 PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 數(shù)據(jù)庫中搜索了截至2021年10月的英文文章。

如果符合以下標(biāo)準(zhǔn)，則納入搜索研究: (1) AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于國家神經(jīng)和通訊障礙與中風(fēng)/阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)的指南(McKhann 等，1984)或國家老齡化和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)(McKhann 等，2011)或國際疾病分類 -10(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)(Zivetz，1992)和輕微認(rèn)知障礙(MCI)標(biāo)準(zhǔn)由 Petersen RC 倡導(dǎo)(Petersen，2000，Petersen，2004; Petersen 等，2013; Petersen 等，2010; Petersen 等，2014; Petersen 等，2001; Petersen 和 Morris，2005; Petersen 等，2009; Petersen 等，1997; Petersen 等，1999),winblad (2004) ，Winblad 等，2004) ，Smith (1996)(Smith 等，1996) ，Mungas (2011)(Mungas 等，2011)和 Albert (2011)(Albert 等，2011) ;(2)具有轉(zhuǎn)化為 MCI 或 AD 的進(jìn)行性事件的前瞻性隊列研究，其中包括從 CN/MCI/SCD/SMI 轉(zhuǎn)化為 AD 和從 CN 轉(zhuǎn)化為 MCI;(3)奇數(shù)比率(OR)/風(fēng)險比率(RR)/具有95% 的置信區(qū)間(CI)或等值值。排除標(biāo)準(zhǔn)如圖1所示。文獻(xiàn)選擇是由兩位經(jīng)驗豐富的調(diào)查人員執(zhí)行的。任何關(guān)于特定研究資格的分歧都通過與第三位神經(jīng)科醫(yī)生的討論得到了解決。

2.2. 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

提取以下數(shù)據(jù)(見表1，參考文獻(xiàn)見補(bǔ)充材料 J) : (1)第一作者的姓名; (2)出版年份; (3)隨訪期間基線參與者和進(jìn)展者的數(shù)量; (4)基線年齡; (5)基線女性百分比; (6)基線精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分; (7)國家; (8)基線教育年份; (9)隨訪期; (10) MCI 和 AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn); (11)生物標(biāo)志物的檢測方法; (12)分析模型; (13)效應(yīng)大小和95% CI。如果研究未能提供 OR 值、 RR 值或等值值，則對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行過濾，以決定是否可以計算 RRs。我們還通過電子郵件向作者索取全文和必要信息，如果有必要的話。如果研究同時提供未調(diào)整和調(diào)整后的 RR，則使用調(diào)整后的 RR。

我們使用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評價量表(NOS)(Stang，2010)進(jìn)行質(zhì)量評價。在 NOS 評分為7-9分的研究被歸類為高質(zhì)量，4-6分為中等質(zhì)量，沒有研究小于4分為低質(zhì)量(見補(bǔ)充材料 C)。

2.3. 統(tǒng)計分析

如果四個或更多的研究應(yīng)用相似的模式來檢測生物標(biāo)志物，它們被匯集在一個薈萃分析中，以量化生物標(biāo)志物對轉(zhuǎn)化為 MCI 或 AD 的進(jìn)行性事件的預(yù)測效果。

我們使用隨機(jī)效應(yīng)模型匯集 RR (Sedgwick，2015)。異質(zhì)性采用 Q 檢驗和 I2統(tǒng)計量進(jìn)行評估(Higgins and Thompson，2002)。I2大于或等于50% 意味著顯著的異質(zhì)性(Sedgwick，2015)。敏感性分析采用留一遺漏法進(jìn)行，以評估結(jié)果的穩(wěn)健性。

通過基線年齡(≥70歲 vs. < 70歲) ，MMSE 評分(≥27 vs. < 27) ，女性百分比(≥50% vs. < 50%) ，隨訪時間(≥3年 vs. < 3年) ，地區(qū)(美國 vs. 歐洲 vs. 澳大利亞 vs. 亞洲) ，分析模型(cox 回歸模型 vs. Logit模型模型)和樣本類型(臨床 vs. 社區(qū))作為潛在混雜因素。還進(jìn)行了元回歸分析，以探討異質(zhì)性的來源。

發(fā)表偏倚通過 Egger 檢驗進(jìn)行量化，并通過漏斗圖進(jìn)行可視化。如果漏斗圖是不對稱的，將采用“修剪和填充”方法來確定不對稱是否是由于發(fā)表偏倚(Coburn and Vevea，2015)。

元回歸分析和發(fā)表偏倚只有在超過10個研究可用時才進(jìn)行。上述分析進(jìn)一步研究了生物標(biāo)志物對 MCI 轉(zhuǎn)化為 AD 的預(yù)測作用。根據(jù)生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)類型(分類或連續(xù))進(jìn)行類似的分析。P 值 < 0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。分析并應(yīng)用 R 版本4.1.2和 Stata 版本16(“ metan”)。

在定性回顧中討論了少于4項研究中報道的生物標(biāo)志物。

結(jié)果

檢索48,769篇文章后，共有115篇符合條件的文章，其中84篇文章被納入薈萃分析(見圖1)?？傮w而言，在薈萃分析中，在 CSF (研究 N = 34，生物標(biāo)志物 N = 5) ，外周血(研究 N = 18，生物標(biāo)志物 N = 6) ，神經(jīng)影像學(xué)(研究 N = 35，生物標(biāo)志物 N = 8) ，遺傳學(xué)(研究 N = 18，生物標(biāo)志物 N = 1)。70項研究中的61個生物標(biāo)志物被納入定性回顧。

3.1 meta分析結(jié)果

3.1.1 CSF

對于 AD 的 CSF 生物標(biāo)志物，只有 Aβ42，tau，p-tau，tau/Aβ42和 Ng 有足夠的薈萃分析數(shù)據(jù)(見圖2)。至于 AD 核心生物標(biāo)志物，較低的 Aβ42(RR = 2.49,95% CI = 1.68-3.69)和較高的 t-tau (RR = 1.88,95% CI = 1.49-2.37) ，p-tau (RR = 1.74,95% CI = 1.37-2.21) ，tau/Aβ42比率(RR = 5.11,95% CI = 2.01-13.00)預(yù)測進(jìn)行性事件的風(fēng)險較高。未發(fā)現(xiàn)對黃體生成有顯著預(yù)測作用。至于評估從 MCI 到 AD 的轉(zhuǎn)換風(fēng)險，Aβ42(RR = 2.39,95% CI = 1.63-3.51) ，t-tau (RR = 2.03,95% CI = 1.54-2.67) ，p-tau (RR = 1.70,95% CI = 1.31-2.21)和 tau/Aβ42比率(RR = 5.15,95% CI = 1.60-16.57)顯示出類似的預(yù)測性能。類似的結(jié)果可以在上述生物標(biāo)志物時，他們被計算為分類變量。然而，當(dāng)作為連續(xù)變量計算時，t-tau 和 p-tau 被發(fā)現(xiàn)不顯著(見補(bǔ)充材料 E)。

3.1.2 blood

在隨機(jī)效應(yīng)模型中匯集外周血中 Aβ42，Aβ40，Aβ42/Aβ40，t-tau，白細(xì)胞介素 -6(IL-6)和 NFL 的研究(見圖3)。沒有證據(jù)表明血漿 Aβ42和 Aβ40的預(yù)測作用。然而，模型顯示 tau (RR = 1.33,95% CI = 1.08-1.64)和 Aβ42/Aβ40(RR = 1.26,95% CI = 1.05-1.51)在血漿或血清中的顯著影響。對于作為神經(jīng)退行性疾病生物標(biāo)志物的 NFL 來說，效應(yīng)大小(RR = 1.75,95% CI = 1.07-2.87)在預(yù)測進(jìn)行性事件方面是巨大而顯著的。作為外周炎癥的生物標(biāo)志物，IL-6的作用無顯著性差異。當(dāng)生物標(biāo)志物作為分類變量或連續(xù)變量計算時，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果(見補(bǔ)充材料 E)。

3.1.3 neuroimaging

一些 MRI 和 PET 生物標(biāo)志物被納入薈萃分析(見圖4)。減少的區(qū)域腦容量包括整體，左側(cè)和右側(cè)海馬體積(HV)(整體: RR = 1.65,95% CI = 1.39-1.95; 左側(cè): RR = 2.60,95% CI = 1.02.6.64; 右側(cè): RR = 1.43,95% CI = 1.23-1.66) ，內(nèi)鼻皮質(zhì)(EC)體積(RR = 1.69,95% CI = 1.241.2.30)，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)(RR = 1.52,95% CI = 1.33-1.74)預(yù)測進(jìn)展風(fēng)險(見圖2)。白質(zhì)高信號(WMH)作為小血管腦血管疾病的標(biāo)志物(Lee et al。 ，2016)在目前的研究中顯示了不明顯的作用。此外，作為突觸功能障礙的標(biāo)志物[18 F ]-2-氟 -2-脫氧 -D- 葡萄糖 PET (18 F-FDG PET)(RR = 2.24,95% CI = 1.29-3.89)和11 C 標(biāo)記的匹茲堡化合物 B PET (11 C-PIB PET)(RR = 3.91,95% CI = 1.06-14.41)作為 Aβ 病理學(xué)的標(biāo)志物也顯示出對進(jìn)行性事件的大而顯著的預(yù)測效果。類似地，觀察到整個 HV 從 MCI 到 AD 的顯著預(yù)測值，顯著 RR 為1.61，EC 體積 RR 為1.75。左側(cè)高壓、右側(cè)高壓及18F-FDG PET 檢查結(jié)果與病情進(jìn)展相一致。當(dāng)它們作為分類變量或連續(xù)變量計算時，發(fā)現(xiàn)整個 HV，EC 體積和 WMH 的類似結(jié)果(見補(bǔ)充材料 E)。

3.1.4 genetics

APOEε4載體是一種廣泛研究的 AD 遺傳生物標(biāo)志物，其 RR 為2.16,95% CI 為1.83-2.55(見圖5) ，對進(jìn)展具有很大的預(yù)測能力。類似的結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)測轉(zhuǎn)換事件(MCI 轉(zhuǎn)換為 AD: RR = 1.82,95% CI = 1.49-2.22)(見補(bǔ)充材料 E)。

3.2. 敏感度分析、亞組分析、元回歸分析和發(fā)表偏倚

在薈萃分析中，15個生物標(biāo)志物表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性(I2≥50%)。在一次移除包括 CSF Ng，外周血 tau，左右 HV，EC 體積和11C-PIB PET 的六種生物標(biāo)志物的一篇文章后，異質(zhì)性降至不明顯的水平。

亞組和meta回歸分析不能解釋異質(zhì)性的來源。

漏斗圖和 Egger 檢驗提示腦脊液 Aβ42、 t-tau 和整體 HV 存在發(fā)表偏倚。為了調(diào)整發(fā)表偏倚，使用了修剪和填充方法。整個 HV 的 RR 沒有明顯影響，而 CSF Aβ42下降到1.032，CSF t-tau 變得不顯著(見補(bǔ)充材料 F-H)。

3.3 定性評價

70項研究中的61個生物標(biāo)志物沒有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析(見補(bǔ)充材料 E)。

一組異常的腦脊液 Aβ42和 t-tau 被認(rèn)為可以在三項研究中均勻地預(yù)測 AD 的進(jìn)展。而 Aβ42/t-tau 和 Aβ42/p-tau 對 AD 進(jìn)展的預(yù)測效果在三項研究中存在差異。此外，腦脊液 Aβ42/Aβ40有顯著的預(yù)測作用，而 Aβ40則沒有。腦脊液炎性生物標(biāo)志物具有顯著的預(yù)測作用，包括 YKL-40、 Visinin 樣蛋白1(VILIP-1)和心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(HFABP)。同樣，腦脊液 NFL 在預(yù)測進(jìn)行性事件方面也不顯著。一項研究支持腦脊液中 SNAP25濃度升高與進(jìn)行性事件發(fā)生概率增加有關(guān)。此外，VGF 肽和 BDNF 等營養(yǎng)標(biāo)志物水平的降低和硒酸鹽內(nèi)源性金屬含量的增加可能是 MCI 轉(zhuǎn)化為 AD 的預(yù)測因子。腦脊液中的低中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)可預(yù)測 MCI 向 AD 的轉(zhuǎn)化。此外，一項研究提示高皮質(zhì)醇對 AD 進(jìn)展沒有顯著的預(yù)測作用。

除了薈萃分析中提到的血液生物標(biāo)志物，一些新的生物標(biāo)志物的預(yù)測能力仍然存在爭議。越來越多的研究指出了血漿 p-tau 181的潛在預(yù)測價值。據(jù)報道，外周炎癥生物標(biāo)志物包括腫瘤壞死因子受體1(TNFR1) ，白細(xì)胞介素 -1β (IL-1β) ，C反應(yīng)蛋白(CRP)和高敏 CRP (hsCRP) ，BDNF，sTREM2，TNF-α，表皮生長因子(EGF) ，生長分化因子15(GDF15)與 AD 進(jìn)展風(fēng)險增加有關(guān)。然而，作為一個神經(jīng)保護(hù)因子(Foster 等，2019) ，簇蛋白與 AD 進(jìn)展之間的關(guān)系仍然存在爭議。此外，谷胱甘肽(gSH)作為氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的減少形式與轉(zhuǎn)變?yōu)?AD 的風(fēng)險相關(guān)。此外，多項研究支持血液 APOE、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)、游離銅、鈣、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)在 AD 進(jìn)展中的預(yù)測價值。而血清淀粉樣蛋白 A (SAA)和 NGAL 無顯著性差異。有趣的是，高血漿甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)的個體在 MCI 階段轉(zhuǎn)化為 AD 的風(fēng)險較高，但在轉(zhuǎn)化為癡呆階段后認(rèn)知功能下降的比率較低。N 末端 B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)是一種血管損傷的生物標(biāo)志物，并不能預(yù)測非癡呆個體向 AD 的轉(zhuǎn)變。此外，在非癡呆人群中，不僅較短的端粒長度(TL) ，而且白細(xì)胞中較長的 TL 也與 AD 風(fēng)險增加相關(guān)。微小 RNA (miRNA)如 miR-206被報道為 MCI 轉(zhuǎn)化為 AD 的重要預(yù)測因子，而 miR-132則不顯著。除了外周血中的生物標(biāo)志物外，報道了尿8-異前列腺素 F2α (8-iso-PGF2α)和15-酮-二氫-PGF2α 作為轉(zhuǎn)變?yōu)?AD 的非顯著液體生物標(biāo)志物。

在神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)記物中，研究較少的區(qū)域如基底前腦的腦結(jié)構(gòu)體積也被認(rèn)為是 AD 事件的預(yù)測因子。杏仁核和后部萎縮(PA)也有類似的結(jié)果。與薈萃分析中 WMH 的結(jié)果相反，腦室周圍 WMH 和頂葉 WMH 似乎對 AD 的轉(zhuǎn)化有預(yù)測價值。然而，在兩項研究中，平均皮層厚度的預(yù)測效果仍然存在差異。此外，一些用磁共振譜儀測量的代謝物比率，例如 mL/Cr，被認(rèn)為是候選的預(yù)測因子。已經(jīng)報道了18 F- 氟哌啶 PET 對 AD 進(jìn)展的預(yù)測價值。除了通過 MRI 和 PET 測量的這些生物標(biāo)志物，單光子發(fā)射斷層掃描(SPET)測量的較低的整體和局部腦血流量(rCBF)以及腦電圖(EEG)生物標(biāo)志物被報道為 AD 進(jìn)展的預(yù)測因子。

除了眾所周知的 APOEε4，其他一些遺傳標(biāo)志物，如 Met-BDNF 等位基因，據(jù)報道與 AD 進(jìn)展有關(guān)。

討論

在目前的研究中，我們進(jìn)行了全面的薈萃分析來量化阿爾茨海默病的前瞻性生物標(biāo)志物的影響。其中包括100多項前瞻性隊列研究，調(diào)查腦脊液、外周血、神經(jīng)影像學(xué)和 AD 進(jìn)展遺傳學(xué)中20種生物標(biāo)志物的預(yù)測效用。

作為已建立的核心生物標(biāo)志物，腦脊液 Aβ 肽和 tau 蛋白在 AD 進(jìn)展中表現(xiàn)出顯著的預(yù)測能力，這與以往的研究一致。此外，我們的分析表明，它們的比率比單一的生物標(biāo)志物具有更高的預(yù)測效果。值得一提的是，血漿 Aβ42/Aβ40顯示了顯著的預(yù)測效果，與最近的研究結(jié)果一致。結(jié)果表明，與 Aβ42和 Aβ40相比，Aβ42/Aβ40提供了一個更穩(wěn)定的指標(biāo)，因為作為一個比率它使變異性最小化。但是對淀粉樣蛋白 PET 和 CSF Aβ42/Aβ40的相對較高的準(zhǔn)確性在我們的研究中沒有得到驗證(Nakamura 等，2018)。此外，血漿 t-tau 被確定為進(jìn)行性事件風(fēng)險增加的重要預(yù)測因子。這與之前認(rèn)為血漿 t-tau 在 AD 環(huán)境中表現(xiàn)相對較差的觀點(diǎn)不同(Bogollovsky 等，2017)。然而，沒有證據(jù)表明異常的外周血 Aβ42或 Aβ40與 AD 進(jìn)展有關(guān)。它支持外周血 Aβ 水平比 AD 腦病理更能反映外周 Aβ 產(chǎn)生的假設(shè)。作為薈萃分析中唯一的氟標(biāo)記的 Aβ PET 配體，11 C-PIB PET 顯示出顯著的預(yù)測效應(yīng)，樣本量比流體生物標(biāo)志物相對較小。

在研究較少的生物標(biāo)志物中，外周血中的 NFL 濃度顯著預(yù)測了 AD 進(jìn)展，這再次證實了神經(jīng)退行性疾病對 AD 進(jìn)展的影響。另一個常用的神經(jīng)退行性疾病生物標(biāo)志物是基于體積的 MRI 測量，在薈萃分析中指的是局部腦萎縮。海馬、內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)側(cè)顳葉(MTL)、基底前腦和杏仁核的體積減少與 AD 進(jìn)展概率升高顯著相關(guān)。除了神經(jīng)退行性疾病，主要涉及激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在 AD 中起著至關(guān)重要的作用。然而，細(xì)胞因子評估的臨床意義仍然存在爭議，特別是對于外周測量，因為它可能不能精確地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的炎癥活性(Swardfager 等，2010)。一些傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物如外周血中的 IL-6被分析并顯示出非顯著的預(yù)測效果，支持他們的懷疑。其他如 IL-1β，TNFR1，CRP 和 HFABP 已經(jīng)在一些研究中報道了類似的結(jié)果。除了上述病理過程，突觸丟失也是 AD 的主要神經(jīng)生物學(xué)基質(zhì)(Arendt，2009)。作為流體生物標(biāo)志物中最有希望和 AD 特異性的突觸功能障礙候選者，CSF Ng 似乎不能預(yù)測薈萃分析中的 AD 進(jìn)展，這與以前的觀點(diǎn)不同。此外，18 F-FDG PET 測量的低代謝可能反映了突觸功能障礙，在目前的研究中是顯著的。載脂蛋白 APOEε4作為一種載脂蛋白對 AD 進(jìn)展具有顯著的預(yù)測作用，與之前認(rèn)為它是 AD 最強(qiáng)和研究最多的遺傳標(biāo)志物的觀點(diǎn)一致。

此外，外周血凝集素、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和 WMH 均不是 AD 進(jìn)展的顯著預(yù)測因子。Clusterin 是一種淀粉樣蛋白伴侶蛋白，參與 Aβ 的形成和清除(Nelson 等，2017，Schrijvers 等，2011)。BDNF 是一種營養(yǎng)性生物標(biāo)志物，被描述為一種突觸可塑性調(diào)節(jié)劑(Elahi et al。 ，2020)。WMH 主要反映了慢性缺血引起的脫髓鞘和軸突損失，一些研究認(rèn)為 WMH 通過與 AD 病理學(xué)的相互作用導(dǎo)致 AD (Prins 和 Scheltens，2015)。

AD 的病理生理學(xué)已經(jīng)有了重要的進(jìn)展，這可能有助于改善疾病的治療，如 Aβ，tau 和 APOE 定向治療。這種病理過程中的生物標(biāo)志物將是必不可少的，因為它們可以監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療效果(Long and Holtzman，2019; Zetterberg and Bendlin，2021)。然而，新型生物標(biāo)志物的高質(zhì)量研究仍然比核心生物標(biāo)志物少，特別是隨著生物標(biāo)志物數(shù)量的增加。在這種情況下，許多新的生物標(biāo)志物已經(jīng)顯示出有希望的預(yù)測效果。例如，新型膠質(zhì)活化生物標(biāo)志物，包括 YKL-40，單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1) ，VILIP-1和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)已經(jīng)超過傳統(tǒng)的細(xì)胞因子作為最關(guān)心的炎性生物標(biāo)志物。此外，三種生物標(biāo)志物采集方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。液體生物標(biāo)志物是可獲得的和非侵入性的，但是它們可能限制疾病嚴(yán)重程度的分期，因為它們未能識別大腦中的區(qū)域特異性差異(Braak 和 Braak，1991)。而且腰椎穿刺是有創(chuàng)傷的。神經(jīng)影像技術(shù)可以提供宏觀(fMRI，PET，MRS)和介觀(MRI)尺度上的區(qū)域性腦信息，但是費(fèi)用昂貴(Hampel et al。 ，2010)?；驒z測有助于在基因水平上識別高風(fēng)險個體，但成本很高。綜上所述，血液生物標(biāo)志物可能是實現(xiàn)個性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)化的重要一步，特別是血液中的 Aβ42/Aβ40和 p-tau 181。先進(jìn)的技術(shù)，如基于質(zhì)譜法(MS)的方法(Malamud，2011) ，也有助于它們的實際應(yīng)用。此外，其他外周非侵入性液體生物標(biāo)志物如唾液乳鐵蛋白(Lf)(Bermejo-Pareja 等，2020)和尿 F2-異前列腺素(Trares 等，2020)被提名為預(yù)測 AD 進(jìn)展的候選者。然而，外周生物標(biāo)志物的預(yù)測能力的結(jié)果迄今為止還不令人滿意，需要進(jìn)一步的研究(B laitha 等，2020; González-Sánchez 等，2020; Seol 等，2020)。AD 最有效的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物是 MRI 上的 MTA 和18F FDG-PET 上的后扣帶回和顳頂葉低代謝，以及淀粉樣蛋白 PET 上的皮質(zhì) Aβ 沉積。Tau-PET 顯示了其對追蹤疾病進(jìn)展的敏感性，但在進(jìn)入臨床實踐之前仍然需要方法學(xué)的改進(jìn)(Scheltens 等，2021)。其他新興技術(shù)如 M/EEG (Helkala 等，1991; Yang 等，2019) ，SPECT (Matsuda，2007) ，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)(Lu 等，2010)可能是未來的研究方向。除了眾所周知的風(fēng)險基因 APOEε4等位基因外，APOEε2等位基因和 APP 突變等保護(hù)性基因也引起了研究人員的興趣(Scheltens 等，2021)。

近年來，一些研究者專注于生物標(biāo)志物組的預(yù)測效率，其中最典型的是 ATN 框架(Jack et al。 ，2018)。一致的是，小組在預(yù)測 AD 進(jìn)展方面大多優(yōu)于單個生物標(biāo)志物(Frisoni 等，2017，Lista 等，2014)。據(jù)推測，淀粉樣變性和神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物組(Albert et al。 ，2011)或淀粉樣變性和變態(tài)反應(yīng)的生物標(biāo)志物組可能是診斷準(zhǔn)確性最高的組(Dubois et al。 ，2016)。此外，除了生物標(biāo)志物小組，臨床癥狀小組，神經(jīng)心理學(xué)測試和生物標(biāo)志物可能有更高的臨床有效性和有用性(Chong 和 Sahadevan，2005)。

需要注意一些局限性。盡管 PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 的搜索非常詳盡，但是一些合格的研究可能會被忽略。此外，由于合格研究的數(shù)量有限，某些生物標(biāo)志物在一個確定的轉(zhuǎn)換事件中的預(yù)測作用可能被低估，盡管我們根據(jù)轉(zhuǎn)換類型(MCI 至 AD)進(jìn)行了亞組分析。此外，定義生物標(biāo)志物異常水平或連續(xù)數(shù)據(jù)變化單位的分界點(diǎn)在納入研究中并不完全一致。因此，未來的隊列需要采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來評估生物標(biāo)志物的影響。

結(jié)論

這是最全面的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，總結(jié)和量化了前瞻性液體、神經(jīng)影像學(xué)和遺傳生物標(biāo)志物對 AD 進(jìn)展的預(yù)測作用。預(yù)期的生物標(biāo)志物可以幫助及早識別有進(jìn)展風(fēng)險的人，實施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，并監(jiān)測治療效果。

盡管如此，高質(zhì)量和大樣本的進(jìn)一步前瞻性研究仍然需要新的生物標(biāo)志物，如神經(jīng)退行性疾病、突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物。