上周四，賽業(yè)生物高級科學家李月博士為大家?guī)砹?strong>「與“糖”之戰(zhàn)——賽業(yè)hGLP1R小鼠模型攜手代謝病平臺助力新藥研發(fā)」線上課程，以下為本次直播常見問題匯總與解答。

FAQ:

1.目前糖尿病藥物研發(fā)的最新進展

2.hGLP1R全人源化小鼠模型的建模情況

3.糖尿病模型有什么靶點適合新藥研發(fā)

4.糖尿病疾病模型的構建方法

5.小鼠模型在糖尿病足和糖尿病腎病這類并發(fā)癥上的表現(xiàn)

6.hGLP1R小鼠在DIO模型中與普通C57小鼠的區(qū)別

7.NASH怎么評分

8.DIO怎么定義成功建模

Q：目前糖尿病藥物研發(fā)的最新進展

A：

除了傳統(tǒng)的幾類降糖藥類別，一些創(chuàng)新藥物，比如GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑、DPP-4 抑制劑及相關組合療法等正發(fā)揮更大影響。例如GLP-1受體激動劑經歷了數(shù)次迭代，從注射液到口服藥物，從每日用藥發(fā)展至周制劑，對2型糖尿病患者的治療產生了深遠影響；DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑等也以不同的治療優(yōu)勢為患者提供了新的降糖方式。

隨著降糖藥種類的越來越多樣，不同降糖藥的連用，利用他們之間差異化的降糖機制，是提高耐藥性和療效的方法。

業(yè)界正在探索干細胞移植等方式，希望能夠實現(xiàn)治愈糖尿病的終極目標。近半年來已經在國際權威期刊上看到不少這一領域的新進展。

Q：hGLP1R全人源化小鼠模型的建模情況

A：

目前我們賽業(yè)生物這款GLP-1受體人源化小鼠已經構建成功，通過高脂飲食誘導，構建了肥胖/2型糖尿病模型，在這里我們有一整套檢測糖尿病指標的標準化protocol用來評估GLP-1類藥物對肥胖和糖尿病的改善效果；我們可以做到從常規(guī)的血液生化指標檢測，糖耐量，胰島素耐量檢查，到生理籠檢測，代謝籠檢測，組織器官收集，病例分析等等。

那么云課堂直播中講述GLP-1類藥物研發(fā)方向的時候已經跟大家提到了，這類藥物雖然一開始作為降糖藥進入大家的視野，但是很多研究發(fā)現(xiàn)它還對其他的代謝疾病比如阿茲海默癥，骨質疏松等等都有一定的治療效果，所以賽業(yè)內部也在對這款小鼠進行其他疾病模型的構建，希望能夠幫助大家評估GLP-1類藥物對其他適應癥的藥理藥效。

Q：糖尿病模型有什么靶點適合新藥研發(fā)

A：

目前針對腸促胰素，除了GLP-1受體激動劑，GIP，也就是葡萄糖依賴性促胰島素多肽也是一個熱門靶點，禮來公司最新推出的新藥就是一款GLP-1/GIP雙靶點的激動劑，具有非常好的減重效果。

另外，葡萄糖激酶也是一個重要的靶點，研究發(fā)現(xiàn)很多原發(fā)2型糖尿病患者都存在葡萄糖激酶的突變，大部分患者都出現(xiàn)葡糖糖激酶功能下降，那么開發(fā)葡萄糖激酶激動劑，也是一個熱門領域。

Q：糖尿病疾病模型的構建方法

A：

這個我們在直播中是有講到的，1型糖尿病主要是使用STZ注射，造成胰島β細胞損傷來誘導；2型主要是單基因敲除小鼠，或者高脂飲食誘導兩種方式；如何選擇合適的動物模型我也在剛才的PPT中有展示，大家可以再看一下回播。

Q：小鼠模型在糖尿病足和糖尿病腎病這類并發(fā)癥上的表現(xiàn)

A：

在小鼠上造糖尿病足病的模型，一般在STZ誘導糖尿病的基礎上還會再進行一個創(chuàng)傷的誘導，來模擬人的糖足表型，那和沒有糖尿病的對照相比，創(chuàng)面的免疫，潰瘍程度會更加嚴重，也更加難以愈合。

糖腎模型會相對容易一些，主要是以腎小球的病變?yōu)樘卣鳌?strong>可以通過測定腎功能，蛋白尿，還有腎臟組織形態(tài)學的變化，比如出現(xiàn)了腎小球基底膜的增厚，足細胞的凋亡，等等指標來評估。

Q：hGLP1R小鼠在DIO模型中與普通C57小鼠的區(qū)別

A：

沒有區(qū)別，這款小鼠各方面生理功能是正常的，給予高脂飲食喂養(yǎng)之后，體重也和WT小鼠沒差別，就說明人的GLP-1受體基因在小鼠體內被很好的兼容了。

Q：NASH怎么評分

A：

NASH評分主要根據(jù)3個指標，一個是肝臟脂肪變性程度，另一個就是肝小葉炎癥的程度，還有一個就是肝細胞的氣球樣變。然后根據(jù)這3個指標打分，比如脂肪變性小于5%就不計分，5-30%就計一分；30-60兩分等等?？傮w評分大于4分就可以判定為NASH。

Q：DIO怎么定義成功建模

A：

DIO是飲食誘導的肥胖，可以和很多代謝性疾病相關。關于它的建?？梢愿鶕?jù)用途分成不同的層次：

如果只是研究肥胖，那么就看體重超過對照組的20%，就判定為造模成功了；

如果是要研究胰島素抵抗，那么我們要通過測定空腹血糖，空腹胰島素來計算這個胰島素抵抗系數(shù)HOMA-IR，如果HOMA-IR和對照組出線出現(xiàn)顯著性差異，我們就判定為造模成功；

如果是研究2型糖尿病，那么在胰島素抵抗的基礎上，還要空腹血糖大于11.1mmol/L，或者隨機血糖大于16.7%mmol/L作為糖尿病診斷的標準；這里除了高脂飲食，我們還需要注射STZ來誘導胰島β細胞損傷，從而快速的達到高糖血癥；

脂肪肝也可以使用DIO模型，判定標準就需要用肝功的指標，還有組織病理的評估。

點擊觀看完整版課程

與“糖”之戰(zhàn)——賽業(yè)hGLP1R小鼠模型攜手代謝病平臺助力新藥研發(fā)