驚！驚！驚！小云剛看到一篇新發(fā)表的8分+純生信文章，分析真的超級簡單（ps：這年頭，分析這么簡單的純生信真的太少見了），再定睛一看，竟然還是用的別人發(fā)表過的模型特征，再仔細(xì)一看，嚯，還是中科院一區(qū)top級別Nature子刊，這么多爆點，你是不是也超想看，走起~

這篇文章其實就是一個“腫瘤異質(zhì)性”研究，從分子特征入手對腫瘤進(jìn)行分類，然后分析預(yù)后、治療反應(yīng)等。看著也就是常規(guī)思路呀，它怎么就能以純生信發(fā)到8分+的Nature子刊呢？咱們來抽絲剝繭一下：

1）角度新穎：將之前發(fā)表過的2個基因特征模塊相結(jié)合，組合成新的分類特征，用別人的模型發(fā)自己的文章，還能體現(xiàn)分析角度的新穎性，簡直完美；

2）大數(shù)據(jù)量：應(yīng)用4大臨床試驗隊列及其對應(yīng)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，1個TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)后和治療反應(yīng)分析，將臨床治療試驗結(jié)果與基因表達(dá)數(shù)據(jù)相結(jié)合分析，得出的結(jié)果更具有臨床應(yīng)用價值，大樣本量分析的證據(jù)性也更強；

3）分析簡單：基本上只做了預(yù)后、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)、治療反應(yīng)分析，對于常規(guī)腫瘤生信分析來說，這個分析內(nèi)容是相當(dāng)簡單的，那么也更容易去學(xué)習(xí)復(fù)現(xiàn)，生信小白也可以上手嘗試，想一想應(yīng)用這個新穎的切入方式，換個異質(zhì)性腫瘤就能發(fā)高分純生信，是不是很想大展身手？有興趣就快快行動吧，機會就在眼前，文章就在前方！另外，想復(fù)現(xiàn)或設(shè)計思路、定制生信分析也可以掃碼聯(lián)系小云哦，我們可以提供最優(yōu)的發(fā)文方案~

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• 題目：高增殖和低ER相關(guān)信號傳導(dǎo)的乳腺癌預(yù)后不良，其獨特的分子特征對治療有影響

• 雜志：British journal of cancer

• 影響因子：IF=8.8

• 發(fā)表時間：2023年11月

  公眾號回復(fù)“123”獲取文獻(xiàn)，文獻(xiàn)編號：231112

研究背景

雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(ER+/HER2)乳腺癌在生物學(xué)和臨床上是異質(zhì)性的，目前在臨床實踐中，部分捕獲這種異質(zhì)性的分子工具被用于定制輔助治療。作者前期發(fā)現(xiàn)，將增殖相關(guān)基因特征評分（MKS）和 Oncotype DX 復(fù)發(fā)評分中的雌激素相關(guān)基因表達(dá)模塊（ERS）相結(jié)合，可以提供與市售工具相當(dāng)?shù)念A(yù)后信息，高增殖(MKShi)和低ER相關(guān)信號(ERSlo)的腔內(nèi)乳腺癌預(yù)后不良。因此，作者要研究MKShi/ERSlo腫瘤的治療反應(yīng)和分子特征，為潛在療法提供信息。

數(shù)據(jù)來源?? ?

研究流程

作者首先在各個隊列的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集中計算MKS和ERS的基因表達(dá)，并根據(jù)MKS和ERS表達(dá)對腫瘤樣品進(jìn)行分類。隨后分析不同MKS/ERS亞組的生存預(yù)后差異和治療反應(yīng)差異。利用TCGA中的WES數(shù)據(jù)比較ER+/HER2乳腺癌的四個MKS/ERS亞組的突變情況。利用TCGA中的RNA-seq數(shù)據(jù)評估MKS/ERS亞組中與CDK4/6抑制反應(yīng)和免疫治療反應(yīng)相關(guān)生物標(biāo)記物的表達(dá)

主要結(jié)果

1. 基于MKS和ERS基因的ER+/HER2腫瘤分子分類

作者基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)計算MKS和ERS的基因表達(dá)，將MKS計算為參與有絲分裂、紡錘體檢查點和G2-M轉(zhuǎn)換的12種激酶的平均表達(dá)，將ERS定義為在Oncotype DX分析的雌激素模塊中四種基因的平均表達(dá)（表1）。根據(jù)MKS和ERS分布將MDACC、POETIC、NeoPalAna和TCGA的中病例分別分成4個分子亞組（MKSlo/ERShi 、 MKSlo/ERSlo 、MKShi/ERShi 、 MKShi/ERSlo ）。僅根據(jù)中位ERS值作為閾值將I-SPY2中的患者分為ERShi和ERSlo組。???

表1 MKS和ERS的基因特征

2. 接受新輔助治療的MKShi腫瘤患者的臨床和病理結(jié)果分析

在ER+/HER2乳腺癌中，除了輔助內(nèi)分泌治療外，高增殖性腫瘤被認(rèn)為是全身化療的主要候選。在MDACC數(shù)據(jù)集中，作者通過MKS/ERS分類檢查了對新輔助化療的病理反應(yīng)（pathR組，包括pCR (剩余癌癥負(fù)擔(dān)(RCB) 0)和微小殘留癌(RCB 1)病例；和RD組，包括中度(RCB-II)或廣泛(RCB-III)殘余疾?。┖蜔o轉(zhuǎn)移生存率(DEFS) 。結(jié)果顯示，與MKShi/ERShi組相比，MKShi/ERShi組的pathR比率更高（圖1A），并且與MKShi/ERShi組相比，MKShi/ERSlo組的4年DEFS顯著更差（圖1B）。在新輔助內(nèi)分泌治療數(shù)據(jù)集(POETIC)中，作者評估了不同MKS/ERS亞組在兩周AI治療后的增殖抑制。結(jié)果顯示，與MKShi/ERShi腫瘤相比，MKShi/ERSlo腫瘤在手術(shù)中表現(xiàn)出顯著更高的Ki67水平（圖1C）。作者還使用MKS信號本身評估了兩周AI治療后增殖抑制。結(jié)果與Ki67 IHC結(jié)果一致，MKS表達(dá)水平在MKShi/ERSlo中明顯更高（圖1D）。?? ?

圖1 接受新輔助治療的MKShi腫瘤患者的臨床和病理結(jié)果分析

3. TCGA數(shù)據(jù)集中MKShi/ERSlo腫瘤的臨床、基因組和轉(zhuǎn)錄組特征

作者首先利用TCGA的數(shù)據(jù)評估了MKShi/ERSlo腫瘤的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)MKShi/ERShi腫瘤的5年OS率為86 %，MKShi/ERSlo腫瘤的5年OS率為77%（圖2A）。隨后，作者檢測了MKShi/ERSlo亞組和其他ER+/HER2腫瘤之間的基因組和轉(zhuǎn)錄組差異。分析了不同MKS/ERS亞群中ER+/HER2腫瘤中最常見的15種突變基因，結(jié)果顯示與MKShi/ERShi組相比，MKShi/ERSlo組在TP53和PTEN上有明顯較高的突變率，在MAP3K1上有較低的突變率（圖2B）。????

圖2 臨床預(yù)后和基因組分析

為了評估MKShi/ERSlo腫瘤對CDK4/6抑制劑的潛在敏感性，作者檢測了亞組間Rb功能缺失特征(RBsig )、Palbociclib耐藥特征(IRPS)和編碼細(xì)胞周期蛋白E的CCNE1基因表達(dá)。結(jié)果顯示，與MKShi/ERShi腫瘤相比，RBsig（圖3A）和CCNE1基因表達(dá)（圖3C）在MKShi/ERSlo腫瘤中的表達(dá)水平顯著更高，IRPS表達(dá)沒有顯著差異（圖3B）。然后，作者又評估了MKS/ERS亞群中潛在的免疫治療應(yīng)答標(biāo)記的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MKShi/ERShi腫瘤相比，MKShi/ERSlo腫瘤表現(xiàn)出顯著更高的TMB中值(圖3D)、TILs基因表達(dá) (圖3E)和T細(xì)胞炎癥GEP（圖3F）。????

圖3 CDK4/6抑制劑敏感性和免疫治療應(yīng)答生物標(biāo)記物表達(dá)分析

4. 接受新輔助AI加palbociclib治療的患者和接受新輔助化療加或不加pembrolizumab治療的患者的臨床結(jié)果分析

為了評估新輔助CDK4/6抑制劑加內(nèi)分泌治療對不同MKS/ERS亞群患者的增殖抑制程度，作者分析了從NeoPalAna試驗中獲得的C1D15樣本的增殖指標(biāo)。結(jié)果顯示，MKShi/ERSlo腫瘤中MKS基因的表達(dá)明顯高于MKShi/ERShi腫瘤（圖4A）。隨后在I-SPY2試驗中評估接受新輔助化療的患者使用或不使用pembrolizumab的臨床結(jié)果。結(jié)果顯示，在ERShi組中，各治療組之間的病理完全緩解（pCR）率相似，單純化療組為9.8%，化療加pembrolizumab組為12.5%。而在ERSlo組中，化療加pembrolizumab會導(dǎo)致pCR率加倍 (圖4B)。? ?

圖4 臨床結(jié)果分析

文章小結(jié)

看完文章，小云真是又一次感嘆分析是真簡單，選好角度文章是真好發(fā)??！文章首先利用已有模型特征進(jìn)行再組合，用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)發(fā)自己的文章，達(dá)到事半功倍的效果。然后創(chuàng)新性的將臨床治療試驗結(jié)果與基因表達(dá)數(shù)據(jù)相結(jié)合，分析結(jié)果更具臨床應(yīng)用價值，因此全文只用了很簡單的生存預(yù)后和治療反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)分析就拿下了8分+純生信，性價比簡直了！各位小伙伴們，這么簡單的思路不學(xué)可就虧大了，換個異質(zhì)性癌種快復(fù)現(xiàn)，機會是留給有準(zhǔn)備的人的！另外，想要復(fù)現(xiàn)/設(shè)計思路或定制生信分析的朋友歡迎掃碼聯(lián)系小云，風(fēng)里雨里一直在等你~