——CA Cancer J Clin.?——

眾所周知，史上影響因子最高的期刊是神刊：CA-CANCER J CLIN，期刊全稱:?CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS。2020 IF高達(dá)508.702，這一記錄令無(wú)數(shù)期刊難望其項(xiàng)背。其高IF的原因，一方面在于發(fā)文量小，每年Article和Review幾乎不超過30篇。另一方面就在于每年會(huì)發(fā)布各種重要的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（Cancer Statistics），得到非常高的引用。

本文是在最近查詢肝膽腫瘤領(lǐng)域查到的最新一篇有關(guān)肝內(nèi)膽管癌（ICC）的綜述文章，整理如下，以饗讀者。

——摘 要——

肝內(nèi)膽管癌（ICC）是第二常見的原發(fā)性肝臟腫瘤，在大多數(shù)患者中仍然是一種致死性惡性腫瘤。僅有20%-30%的患者可以接受潛在治愈的手術(shù)切除治療，并且，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)切除的患者使用卡培他濱輔助治療，中位總生存期為53個(gè)月。對(duì)于70%–80%局部不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性ICC的患者，系統(tǒng)治療可能會(huì)延緩疾病進(jìn)展，但生存期仍限于大約1年。

在過去的十年中，吉西他濱和順鉑的雙化療方案被認(rèn)為是最有效的一線治療方案，但最近使用的免疫三聯(lián)療法可能會(huì)改變這種模式。與此同時(shí)，更有效的治療策略，包括將全身治療與局部治療（如放射栓塞或肝動(dòng)脈灌注）相結(jié)合的那治療方案，也在臨床開發(fā)中。

分子靶向療法，包括靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和異檸檬酸脫氫酶（IDH）的分子靶向療法，已通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)，作為高達(dá)40%的具有這些基因突變型患者的二線治療方案，目前，正在研究是否應(yīng)將其納入一線治療。

此外，最近的數(shù)據(jù)表明，度伐利尤單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用可提高ICC患者的生存率。這篇綜述著重于ICC治療的當(dāng)前和未來策略。

圖1. ICC的治療策略

局部膽管癌（定義為孤立的可切除腫瘤）的治療包括切除術(shù)或肝臟導(dǎo)向的治療。對(duì)于局部晚期或多病灶患者，建議采用多模式治療方案，包括局部和全身治療。對(duì)于系統(tǒng)性疾病，化療±免疫和靶向是治療的主要策略。

圖2. 膽管癌的解剖位置

膽管癌根據(jù)不同的解剖位置可分為：肝內(nèi)膽管癌（iCC）、肝門部膽管癌（pCC）、遠(yuǎn)端膽管癌（dCC）。肝內(nèi)膽管癌（iCC）位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)二級(jí)膽管附近。肝門周圍膽管癌（pCC）位于二級(jí)膽管與膽囊管和肝總管交界處之間。遠(yuǎn)端膽管癌（dCC）局限于膽總管，位于膽囊管插入物下方。

圖3. HCC和ICC的影像學(xué)特征

造影前、動(dòng)脈、門靜脈和延遲期HCC和ICC的經(jīng)典多相對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像示例如上圖所示。

HCC在動(dòng)脈期表現(xiàn)為典型的均勻性血管過多，在門靜脈期增強(qiáng)程度明顯降低，低于正常肝實(shí)質(zhì)（沖洗），在延遲期持續(xù)或更突出。HCC通常有一個(gè)包膜，它是一個(gè)薄的線性邊緣，在所有階段都持續(xù)增強(qiáng)。

ICC在動(dòng)脈期表現(xiàn)為典型的非均勻性血管過多，在門靜脈期和延遲期表現(xiàn)為非均勻性、持續(xù)性增強(qiáng)，大于肝實(shí)質(zhì)。

——ICC的治療——

對(duì)于ICC的治療，依然已化療方案為主。隨著腫瘤基因測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，ICC的分子靶向治療也得到迅速發(fā)展。而隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在諸多實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，在ICC領(lǐng)域，也取得一定突破。由于篇幅所限，就該綜述中的一些圖表進(jìn)行整理。

圖4. 基于患者和疾病特異性的ICC治療策略

表1. 肝內(nèi)膽管癌切除術(shù)后輔助治療作用的研究綜述

表2. 已發(fā)表的評(píng)估HAI在不可切除ICC患者中作用的研究綜述

表3. 肝內(nèi)膽管癌患者肝動(dòng)脈灌注泵化療的臨床研究現(xiàn)狀

表4. 評(píng)估肝移植在肝內(nèi)膽管癌患者中作用的臨床試驗(yàn)

FGFR2及IDH1抑制劑治療效果

大規(guī)模的腫瘤基因測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)在ICC中挖掘出大量的基因組改變。盡管只有少數(shù)獲得批準(zhǔn)，商業(yè)化應(yīng)用，包括FGFR2和IDH1抑制劑，研究者對(duì)于潛在可商業(yè)化應(yīng)用的其他靶點(diǎn)（如BRAF、HER2和IDH2）的療效非常感興趣。FGFR2融合在10%-15%的ICC中檢測(cè)到（與pCC和dCC相比，幾乎只在ICC中發(fā)現(xiàn)），并且傾向于出現(xiàn)在年輕患者中，25%的ICC患者中發(fā)現(xiàn)IDH1突變。

Abou‐Alfa等人報(bào)道了一項(xiàng)2期非隨機(jī)研究的結(jié)果，該研究評(píng)估了pemigatinib在146名因吉西他濱化療進(jìn)展而無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的膽管癌患者中的作用。研究的主要終點(diǎn)是FGFR2融合/重排陽(yáng)性患者的ORR，次要終點(diǎn)包括其他FGFR2改變患者的ORR、DCR、PFS、OS、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。

與FGFR2野生型ICCs患者相比，F(xiàn)GFR2融合/重排患者的pemigatinib臨床活性顯著提高（CR，3%對(duì)0%；PR，33%對(duì)0%；SD，47%對(duì)40%；PD，15%對(duì)35%），這表明FGFR融合/重排患者是對(duì)靶向治療最敏感的類型。中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月。

類似地，Javle等人評(píng)估了BGJ398（infigridinib）在Gem化療進(jìn)展后不可切除/轉(zhuǎn)移FGFR2融合陽(yáng)性ICC患者中的作用。

該2期非隨機(jī)研究包括61名患者，主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS、DCR和不良事件。中位PFS為5.8個(gè)月，ORR為15%，DCR為75%。

對(duì)于患有IDH1突變型ICC的患者，一項(xiàng)1期研究評(píng)估了73名IDH1突變的膽管癌患者中ivosidenib（艾伏尼布）單藥治療的效果。中位PFS為3.8個(gè)月（95%可信區(qū)間，3.6–7.3個(gè)月），6個(gè)月PFS率為40.1%（95%置信區(qū)間，28.4%–51.6%），12個(gè)月PFS為21.8%（95%置信度，12.3%–33.0%），中位OS為13.8個(gè)月（95%CI，11.1–29.3個(gè)月）。

基于這一療效信號(hào)，Abou‐Alfa等人最近報(bào)道了ClarIDHy 3期全球雙盲隨機(jī)試驗(yàn)（NCT02989857）的結(jié)果，該試驗(yàn)比較了185名IDH1突變型膽管癌患者的ivosidenib（艾伏尼布）與安慰劑（92%患有轉(zhuǎn)移性疾病，43%接受過兩種化療）的治療效果。

與安慰劑相比，ivosidenib（艾伏尼布）的PFS顯著改善（2.7個(gè)月[95%可信區(qū)間，1.6–4.2個(gè)月] vs 1.4個(gè)月[9%可信區(qū)間，1.4–1.6個(gè)月]；HR 0.37；95%可信區(qū)間，0.25–0.54；單側(cè)p<.0001）；然而，在意向治療人群中，OS在數(shù)值上有所改善，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著改善（中位OS，ivosidenib?10.3個(gè)月[95%可信區(qū)間，7.8-12.4個(gè)月]，安慰劑7.5個(gè)月[95%可信區(qū)間，4.8-11.1個(gè)月]；HR 0.79[95%可信限，0.56-11.12]；單側(cè)p=0.09）。這一觀察結(jié)果被認(rèn)為是由57%的交叉引起的；經(jīng)交叉調(diào)整后，安慰劑組的中位OS為5.1個(gè)月（95%可信區(qū)間，3.8–7.6個(gè)月；HR，0.49[95%可信區(qū)間，0.34–0.70]；單側(cè)p<0.001）。

艾伏尼布耐受性良好，僅有2%的嚴(yán)重不良事件被認(rèn)為與艾伏尼布有關(guān)，且沒有治療相關(guān)的死亡。此外，與安慰劑相比，艾伏尼布治療組的生活質(zhì)量沒有下降。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ICC中發(fā)揮了一定的作用，逐步引起關(guān)注。既往，對(duì)難治性疾病中單劑或雙劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究表明，10%-20%的患者有反應(yīng)，但結(jié)果并未得到監(jiān)管部門的批準(zhǔn)；然而，TOPAZ‐1試驗(yàn)（NCT03875235）重新燃起了人們的熱情，該試驗(yàn)是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，比較了Gem/Cis加度伐利尤單抗與Gem/Ci加安慰劑的療效和安全性。

度伐利尤單抗+化療組的中位OS為12.8個(gè)月，而Gem/Cis組為11.5個(gè)月（HR，0.80；95%CI，0.66–0.97；p=0.021），中位PFS為7.2個(gè)月，Gem/CI組為5.7個(gè)月（HR，0.75；95%可信區(qū)間，0.64–0.89；p=0.001），與Gem/Cis的18.7%相比，度伐利尤單抗+化療組ORR為26.7%。

盡管這些生存終點(diǎn)（特別是OS）的絕對(duì)差異非常小，但生存曲線上的拖尾效應(yīng)令人鼓舞，這表明高達(dá)25%的患者在2年后仍然是存活狀態(tài)，并且可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞毒性治療前所未有的持久反應(yīng)。

其他需要解決的問題是，世界不同地區(qū)的患者是否有不同的療效。對(duì)不同地區(qū)入選的患者進(jìn)行了預(yù)先指定的療效分組分析。與世界其他地區(qū)相比，亞洲OS的HR在數(shù)字上更低，但作者得出結(jié)論，無(wú)論地理位置如何，OS趨勢(shì)都傾向于添加度伐利尤單抗。

——總 結(jié)——

ICC仍然是一種罕見但又致命的惡性腫瘤，發(fā)病率正在逐年增加。既往對(duì)于ICC的治療，早期ICC患者主要采用外科手術(shù)切除，局部晚期或轉(zhuǎn)移性ICC患者，主要使用細(xì)胞毒性藥物治療。隨著分子靶向及免疫治療的興起，對(duì)于ICC的治療，也強(qiáng)調(diào)多模式綜合治療的理念。

對(duì)于局限性和可切除ICC的患者，應(yīng)將邊緣陰性肝切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)以及輔助卡培他濱作為標(biāo)準(zhǔn)治療。在患有不可切除或轉(zhuǎn)移性ICC的患者中，包括局部治療、三聯(lián)系統(tǒng)療法、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的進(jìn)展，正在臨床上被廣泛應(yīng)用。且在最佳選擇的患者中產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果。

盡管目前的文獻(xiàn)支持多模式治療的新作用以及這些替代治療方案的使用，但仍需進(jìn)一步大樣本研究證據(jù)的積累，以開發(fā)更有效的治療方法，進(jìn)一步改善ICC患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

Moris D, Palta M, Kim C, Allen PJ, Morse MA, Lidsky ME. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and?future?therapeutic landscape for clinicians. CA Cancer J Clin. 2022 Oct 19. doi: 10.3322/caac.21759. Epub ahead of print. PMID: 36260350.