盡管取得了很多進(jìn)展，但在醫(yī)學(xué)和臨床研究的大多數(shù)領(lǐng)域，臨床的轉(zhuǎn)化研究發(fā)展還是非常落后的。藥物開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)對(duì)所有利益相關(guān)者來(lái)說(shuō)仍然是昂貴的，失敗率非常高。超過(guò)三分之二的化合物死于名為“死亡谷”階段。要使藥物成功——完全通過(guò)藥物開(kāi)發(fā)的所有階段進(jìn)入臨床——需要花費(fèi)15-25億美元。再加上困擾醫(yī)療系統(tǒng)的固有低效率和不足之處，逐步導(dǎo)致臨床研究出現(xiàn)危機(jī)。因此，需要?jiǎng)?chuàng)新策略來(lái)吸引患者，并產(chǎn)生必要的證據(jù)，推動(dòng)臨床取得新進(jìn)展，從而改善公共衛(wèi)生條件。

藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的過(guò)程，以及每一步的失敗率

研發(fā)一個(gè)上市藥物的平均總花費(fèi)為17.5億美元，90%的臨床候選藥物在研發(fā)過(guò)程中會(huì)折戟，創(chuàng)新藥的研發(fā)，充滿(mǎn)了未知的挑戰(zhàn)，猶如跟上帝擲色子。特別是近年來(lái)，依托于II期單臂快速獲批上市的藥物/適應(yīng)癥，在III期試驗(yàn)中的陰性結(jié)果，而慘遭撤回。像學(xué)術(shù)論文撤回一樣，令行業(yè)的研發(fā)，重新審視II期的一些積極信號(hào)，是否能保證III期的陽(yáng)性結(jié)果？爭(zhēng)執(zhí)的點(diǎn)，肯定不是ORR和OS的相關(guān)性，而是PFS對(duì)OS結(jié)果的預(yù)判性。遂導(dǎo)致，新藥的研發(fā)，相較于以往，在以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療賽道中，平添更多不確定因素。

在新冠肺炎大流行之前，30年來(lái)臨床研究的開(kāi)展幾乎保持不變，一些試驗(yàn)行為規(guī)范和規(guī)則，盡管陳舊，但毫無(wú)疑問(wèn)。新冠疫情暴露了試驗(yàn)過(guò)程中的許多固有系統(tǒng)性限制，并迫使臨床試驗(yàn)研究企業(yè)重新評(píng)估所有過(guò)程，從而破壞、催化和加速了該領(lǐng)域的創(chuàng)新。吸取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)應(yīng)有助于研究人員設(shè)計(jì)和實(shí)施下一代“以患者為中心”的臨床試驗(yàn)。

臨床專(zhuān)業(yè)的亞專(zhuān)業(yè)化導(dǎo)致了專(zhuān)業(yè)內(nèi)部和專(zhuān)業(yè)之間的隔閡；每個(gè)主要疾病領(lǐng)域似乎都完全獨(dú)立運(yùn)作。然而，最好的臨床治療是以多學(xué)科的方式提供的，所有相關(guān)信息都可以獲得。更好的臨床研究應(yīng)該利用從每個(gè)專(zhuān)業(yè)獲得的知識(shí)，實(shí)現(xiàn)一種協(xié)作模式，從而實(shí)現(xiàn)多學(xué)科、高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)持續(xù)創(chuàng)新。盡管單一的模型可能不適用于所有疾病，但跨學(xué)科合作將使該系統(tǒng)更有效地生成最佳證據(jù)。

在接下來(lái)的十年里，

機(jī)器學(xué)習(xí)、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多模式生物醫(yī)學(xué)人工智能的應(yīng)用

將從各個(gè)角度重振臨床研究，包括藥物發(fā)現(xiàn)、圖像解釋、簡(jiǎn)化電子健康記錄、改進(jìn)工作流程，并隨著時(shí)間的推移，促進(jìn)公共衛(wèi)生系統(tǒng)的優(yōu)化完善（圖1）。此外，可穿戴設(shè)備、傳感器技術(shù)和醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)（IoMT）架構(gòu)的創(chuàng)新為獲取數(shù)據(jù)提供了許多機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。從這個(gè)角度來(lái)看，

Vivek Subbiah教授

分享了其對(duì)臨床試驗(yàn)和證據(jù)生成未來(lái)的愿景，并探討了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)進(jìn)行和證據(jù)生成領(lǐng)域需要改進(jìn)的地方。

從現(xiàn)在到未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間表

該數(shù)字代表了從藥物發(fā)現(xiàn)到首次人體1期臨床試驗(yàn)以及最終獲得FDA批準(zhǔn)的時(shí)間軸。IV期臨床試驗(yàn)是在FDA批準(zhǔn)后進(jìn)行，可能持續(xù)數(shù)年。隨著時(shí)間的推移，迫切需要通過(guò)藥物發(fā)現(xiàn)、解釋成像、簡(jiǎn)化電子健康記錄和改進(jìn)工作流程來(lái)優(yōu)化臨床試驗(yàn)進(jìn)程。在藥物開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段，人工智能可以在許多方面提供幫助。

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；電子健康記錄；IoMT，醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)；機(jī)器學(xué)習(xí)。

——臨床研究設(shè)計(jì)——

試驗(yàn)設(shè)計(jì)是臨床研究中最重要的步驟之一。更好的方案設(shè)計(jì)可以帶來(lái)更好的臨床試驗(yàn)進(jìn)程和更快的“通過(guò)/不通過(guò)”決策。此外，設(shè)計(jì)拙劣、試驗(yàn)失敗造成的損失不僅是經(jīng)濟(jì)損失，也是社會(huì)損失。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)面臨的挑戰(zhàn)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）一直是醫(yī)學(xué)所有領(lǐng)域證據(jù)生成的黃金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S在沒(méi)有混雜因素的情況下對(duì)試驗(yàn)組的治療效果進(jìn)行預(yù)估。理想情況下，每一種藥物或干預(yù)措施都應(yīng)該通過(guò)控制良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究。然而，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并不總是可行的，因?yàn)樵诩皶r(shí)生成證據(jù)、成本、狹窄人群的設(shè)計(jì)、倫理障礙以及進(jìn)行這些試驗(yàn)所需的時(shí)間方面存在挑戰(zhàn)。當(dāng)它們完成并發(fā)表時(shí)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很快就過(guò)時(shí)了（個(gè)人引申：以當(dāng)前火熱的腫瘤免疫療法為例，很多研究開(kāi)始時(shí)對(duì)照組設(shè)計(jì)的都是化療或靶向治療對(duì)照組，還未完成時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案已經(jīng)變?yōu)槊庖呗?lián)合方案）。此外，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是孤立的，許多臨床問(wèn)題仍未得到解答。因此，傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)范式必須適應(yīng)基因組學(xué)、免疫學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的當(dāng)代快速發(fā)展。

?臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)步

臨床實(shí)踐需要高質(zhì)量的證據(jù)，這在傳統(tǒng)上是通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的。在過(guò)去的十年里，在“主”協(xié)議（適用于幾個(gè)子研究的總體協(xié)議）的設(shè)計(jì)、實(shí)施和實(shí)施方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，這導(dǎo)致了許多臨床實(shí)踐的變化，這些變化在一定程度上改善了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的停滯。應(yīng)對(duì)這一需求的方法學(xué)創(chuàng)新涉及在一個(gè)總體試驗(yàn)框架下聯(lián)合評(píng)價(jià)多種治療對(duì)多種患者或多種疾病的效果。這種創(chuàng)新的成果被稱(chēng)作

母方案

（

master protocol

），是一個(gè)被設(shè)計(jì)為解決多個(gè)問(wèn)題的整體性試驗(yàn)方案。

母方案可以設(shè)計(jì)為在多種疾病中評(píng)估一種或多種干預(yù)措施，也可以在單一疾病（根據(jù)當(dāng)前的疾病分類(lèi)）中評(píng)估多種干預(yù)措施，每種干預(yù)措施靶向一種疾病亞型或一個(gè)由生物標(biāo)志物定義的特定人群。

在這個(gè)廣泛性的母方案定義之下，包含了4種不同的試驗(yàn)方案：

傘形研究、籃子研究、平臺(tái)研究和主觀(guān)察性試驗(yàn)（MOT）

（圖2）。這四者都是由一系列試驗(yàn)或子研究所組成的。這些試驗(yàn)或子研究共享關(guān)鍵設(shè)計(jì)和實(shí)施要素，因此能夠發(fā)揮比單獨(dú)設(shè)計(jì)和獨(dú)立實(shí)施時(shí)更好的協(xié)調(diào)作用。

主協(xié)議的類(lèi)別

主方案包括四個(gè)不同類(lèi)別的研究，即

籃子研究、傘式研究、平臺(tái)研究

和

主觀(guān)察性試驗(yàn)（MOT）

。每一項(xiàng)都是獨(dú)特的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以包括具有控制干預(yù)的獨(dú)立因素，可以單獨(dú)和/或集體分析，增加靈活性。

延伸閱讀

籃子研究：

籃子試驗(yàn)最早是 2014 年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR) 提出針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)?；@子試驗(yàn)指將相同基因突變的多個(gè)腫瘤類(lèi)型作為研究對(duì)象，進(jìn)行靶向治療，而不是基于腫瘤發(fā)生部位和病理類(lèi)型，打破了腫瘤部位和形態(tài)特征的框架。也就是說(shuō)只要患者患有攜帶某個(gè)特定基因突變的腫瘤，就可以考慮納入臨床試進(jìn)行特定有針對(duì)性的靶向藥資料，其本質(zhì)就是一種藥物應(yīng)對(duì)不同的腫瘤。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)：涵蓋多種疾病或組織學(xué)特征（即癌癥）。對(duì)參與者進(jìn)行篩查后，靶點(diǎn)陽(yáng)性的參與者即納入試驗(yàn)，故試驗(yàn)可能涉及許多不同的疾病或組織學(xué)特征?；@式試驗(yàn)的母方案可以包含試驗(yàn)不同生物標(biāo)志物-藥物組合的許多層。

傘式研究：

傘式研究是一種針對(duì)分層為多個(gè)亞組（基于預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物或其他預(yù)測(cè)性患者危險(xiǎn)因素）的單一疾病評(píng)估多種靶向治療的前瞻性臨床試驗(yàn)。雨傘試驗(yàn)將某類(lèi)疾病比喻成一把雨傘，比如撐起一把大傘（如肺癌），把具有不同的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，如 KRAS、EGFR、ALK 等攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點(diǎn)檢測(cè)在同一時(shí)間里完成，然后根據(jù)不同的靶基因分配不同的精準(zhǔn)靶向藥物。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)：試驗(yàn)時(shí)需篩查患者是否存在某生物標(biāo)志物或其他特征，然后根據(jù)篩查結(jié)果將患者分配入不同的層。在各層中研究多種藥物，根據(jù)疾病的不同，可用隨機(jī)化設(shè)計(jì)或使用外部對(duì)照。

平臺(tái)研究：

這些是多組、多階段的研究設(shè)計(jì)，在同一母方案定義的背景下，將幾個(gè)干預(yù)組與一個(gè)共同的對(duì)照組進(jìn)行比較。此外，該系列研究沒(méi)有明確的結(jié)束日），并且由于共享的對(duì)照組，比傳統(tǒng)試驗(yàn)更有效，這確保了干預(yù)/實(shí)驗(yàn)組的患者比例高于對(duì)照組。新冠肺炎治療（RECOVERY）平臺(tái)研究就是一個(gè)突出的例子；這項(xiàng)改變實(shí)踐的試驗(yàn)確立了地塞米松是新冠肺炎的有效治療方法，也表明羥基氯喹無(wú)效。此類(lèi)試驗(yàn)也可用于數(shù)字心理健康干預(yù)，并可在資源有限的環(huán)境中輕松實(shí)施。

主觀(guān)察性試驗(yàn)（MOT）：

The MOT is a prospective, observational study design that broadly accepts patients independently of biomarker signature and collects comprehensive data on each participant. The MOT is a combination of the master interventional trial and prospective observational trial designs and attempts to hybridize the power of biomarker-based master interventional protocols with the breadth of real-world data (RWD). This approach could be well suited to collect prospective RWD across many specialties; the Registry of Oncology Outcomes Associated with Testing and Treatment (ROOT) MOT is one example。（怕翻譯不準(zhǔn)，用英文原文比較容易理解）

?以患者為中心的臨床研究

臨床研究的主要組成部分——患者、研究中心、贊助商（大型和小型制藥公司）、政府/合作團(tuán)體贊助商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、患者倡導(dǎo)組織和CRO——需要共同努力，以患者為中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Evidence-based deep medicine iceberg.

目前的循證醫(yī)學(xué)（EBM）金字塔只是冰山一角，幾乎沒(méi)有提供足夠的淺層證據(jù)來(lái)照顧普通患者。因此，需要對(duì)所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行深度綜合和融合，以實(shí)現(xiàn)下一代的深度循證醫(yī)學(xué)。未來(lái)二十年的主要挑戰(zhàn)將是提取、整理和挖掘大量自然史數(shù)據(jù)、基因組學(xué)和所有組學(xué)分析、所有已發(fā)表的臨床研究、RWD和IoMT收集的數(shù)據(jù)，為深度醫(yī)學(xué)提供下一代證據(jù)。PRO，患者報(bào)告的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Subbiah V. The next generation of evidence-based medicine. Nat Med. 2023 Jan;29(1):49-58. doi: 10.1038/s41591-022-02160-zIF: 82.9?Q1?. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36646803IF: 82.9?Q1?.