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'Come to me, all of you who are weary and carry heavy burdens, and I will give you rest. Take my yoke upon you, because I am humble and gentle at heart, and you will find rest for your souls. For my yoke is easy to bear, and the burden I give you is light.'

------Book of Matthew chapter 11. 28-30

Introduction:

Carbazonle 是一類廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中的結(jié)構(gòu)單元。圖一A展示了一些典型的例子(Carbazole moiet is highlighted in yellow). 2019年shearilicine(圖一B)首次被分離得到，類似的吲哚二萜類天然產(chǎn)物通過多種不同的機理，表現(xiàn)出對BK離子通道的強抑制作用。Shearilicine具有一個高度氧化的末端環(huán)，這個結(jié)構(gòu)特色與其所具有的獨特生理效應(yīng)是緊密掛鉤的。然而，其有限的提取數(shù)量僅僅允許對很少一部分腫瘤細(xì)胞進行研究，盡管如此，其對L5178Y以及A2780腫瘤細(xì)胞的選擇性毒性還是令人眼前一亮。為了更進一步探究其殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，以及發(fā)掘更多的生理作用，通過全合成的手段得到這個天然產(chǎn)物是一項迫在眉睫的任務(wù)。本文所討論的是耶魯大學(xué)Timothy R. Newhouse小組完成的對（+）-shearilicine的首次全合成工作。該成果發(fā)表在JACS(J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4394?4399).

Retrosynthetic Analysis:

總的來說這個分子并不復(fù)雜，一共只有四個手性中心，除了末端含氧橋環(huán)之外別的骨架并沒有什么‘特殊之處’。仔細(xì)分析末端含氧橋環(huán)不難發(fā)現(xiàn)，通過Achmatowicz重排產(chǎn)物再進行一步分子內(nèi)醚鍵形成便可以得到目標(biāo)環(huán)系。左端的Carbazonle環(huán)系應(yīng)當(dāng)可以通過吲哚參與的分子內(nèi)Heck環(huán)化得到。右端呋喃環(huán)的前體則可以通過雜原子參與的Pauson-Khand反應(yīng)得到，進一步的官能團轉(zhuǎn)化便可追溯到商業(yè)可得原料(R)-carvone作為起始底物，其中的手性碳作為‘chiral pool’實現(xiàn)不對稱全合成。

首先需要引入必要的碳鏈，11形成的Li試劑轉(zhuǎn)化為銅試劑，后者對經(jīng)過TMSOTf活化(Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7087)的環(huán)己烯酮骨架進行共軛加成以非常高的d.r.值得到了6.這個結(jié)果可以通過axial attack模型解釋，在沒有很大的立體位阻的前提之下，親核試劑or親電試劑對環(huán)狀不飽和鍵的進攻方位一般是以axial方向為主。對于親核性有機銅試劑來說，軌道相互作用對反應(yīng)的貢獻(xiàn)往往大于靜電作用的貢獻(xiàn) (which means axial attack is preferred due to the better orbital interaction than equatorial attack)，此外，在該反應(yīng)條件之下并不存在很大的配體，therefore, the so formed cuparate complex should be small in size, as a result of that, ?the degree of enegy rising in TS caused by steric repulsion should not be large (in other word, the axial attack is preferred).

Similar results can be found here: JACS, 1987, 109, 613?

從下圖所示的結(jié)構(gòu)中不難看出，due to the additional double bond in cyclohexenone compared to cyclohexanone whcih causes a geometry change for the ring, the equatorial attack suffers from much more sever torsion strain and the degree of steric repusion for axial trajectory is partialy released. (JACS, 1987, 109, 5560)因此對于1，2-加成，環(huán)己烯酮給出較環(huán)己酮更高的axial選擇性。對于1，4-加成同樣的分析應(yīng)當(dāng)也是合適的，equatorial attack的torsion strain十分明顯。

6脫除保護后形成的Li試劑直接對12形成的Pd-allylic complex 進行反應(yīng)，由于Li試劑是個硬試劑，因此該試劑先攻擊Pd(II)中心然后發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物。該反應(yīng)仍具有很高的不對稱選擇性，同樣可以以axial進攻模型來理解（嚴(yán)格來說親核加成和親電加成反應(yīng)的關(guān)鍵試劑的進攻軌跡存在一定的差異，二者不可100%的一概而論，但很多時候這個axial模型在二者之間是可以互相使用的，有點像英式英語和美式英語）。

在引入必要的碳鏈之后，使用CsF/MeOH/THF(弱堿性條件)脫除硅的同時也將酯基水解暴露出醛基。hetero-pauson-khand reaction was performed under the condition developed by Yu, et al. (J. Org. Chem.?2004, 69, 24, 8506). 通過與底物的不飽和鍵的配位作用，金屬起到了一個結(jié)構(gòu)調(diào)整的作用，使得環(huán)化反應(yīng)以一種立體選擇性的方式發(fā)生。DMSO作為添加劑可以促進反應(yīng)的進行，具體作用機理并不明朗，a plausible rationale, see the?last?reference.

在完成反十氫化萘骨架的立體選擇性搭建之后起始底物中的‘Chiral pool'已經(jīng)充分履行了它的使命，利用下圖所示的反應(yīng)序列將其移除：臭氧化形成的羰基氧化物用甲醇捕獲，所形成的過氧化物用二價鐵處理發(fā)生一步單電子還原形成氧自由基中間體，該中間體collapse to compound 3.

這個所謂的C(SP3)-C(SP2) bond fragmentation reaction發(fā)表在2019年的Science上：Science, 2019, 17, 364(6441):681. 我在看到這篇文章之后產(chǎn)生了一個疑問：這么簡單的序列反應(yīng)怎么會如此晚的才發(fā)表在化學(xué)相關(guān)的期刊上？而且這么簡單的一個序列憑什么能發(fā)到Science上？首先這個反應(yīng)核心不過是利用二價鐵還原過氧鍵產(chǎn)生氧自由基中間體，這個過程已經(jīng)算是well understood了(Fentone reagent)，該自由基裂解為一個碳自由基然后用扔一個氫供體就得到了產(chǎn)物。真的是太平凡無奇，太普通了。況且該文獻(xiàn)當(dāng)中所探究的底物適用性范圍其實是不夠廣泛的，只有那些能被臭氧裂解的C(sp2)可以在該反應(yīng)上應(yīng)用。更甚至早在05年的一篇Organic Synthesis上類似的反應(yīng)已經(jīng)被報道過了(見下圖)，區(qū)別在于19年science用的是氫供體淬滅碳自由基，而05年OS用的是二價銅氧化碳自由基進而形成雙鍵。二者的Procedure幾乎完全一致。在此不多吐槽。

在將3與吲哚骨架接起來的過程中選擇性移除羰基α位的質(zhì)子成了一個問題。由于存在一個酸性較明顯(相對羰基α位來說)的插烯位H(芳構(gòu)化也是其酸性的重要貢獻(xiàn)因素)，需要遴選合適的反應(yīng)條件來實現(xiàn)選擇性拔去酮羰基α位的氫。一般討論的所謂‘酸性’是一個熱力學(xué)術(shù)語，既然熱力學(xué)上這兩個氫不好區(qū)分，那就通過動力學(xué)的角度來將其區(qū)分。很明顯，利用酮羰基的配位能力，將堿‘拉向’這個位置是一個合理的策略。經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)(Chem is try)，Zn(TMP)2在甲苯/HMPA混合溶劑的條件下是最佳反應(yīng)條件，以53%的總收率，5：1的d.r.值得到了產(chǎn)物9.

下一步是完成呋喃環(huán)的構(gòu)筑，在引入吲哚之后，酮羰基周圍十分擁擠，因此在下一步的加成反應(yīng)當(dāng)中，內(nèi)酯環(huán)被選擇性的打開，在金屬的Lewis酸作用下呋喃環(huán)形成。

在8當(dāng)量的ylide存在以及高溫條件下，異構(gòu)體混合物10轉(zhuǎn)化為較為穩(wěn)定的吲哚骨架在平浮鍵取代位置的異構(gòu)體，同時發(fā)生Wittig反應(yīng)。Boc是后處理的時候掉的。

在拿到2之后，便是探究關(guān)鍵的Pd參與的分子內(nèi)Heck偶聯(lián)反應(yīng)的可行性了。經(jīng)過配體遴選，最終確定L1為該反應(yīng)的最佳配體。如TS-L1所示，為了達(dá)到最佳的軌道相互作用，在migratory insersion step (which has the highest reaction barrier in this reaction)中Pd-C與C=C在同一平面上排列，得到的含Pd(II)中間體自發(fā)芳構(gòu)化得到產(chǎn)物15.

為了進一步了解配體在該反應(yīng)中所扮演的角色，作者針對PPh3配體和L1配體為例子進行了對過渡態(tài)結(jié)構(gòu)的計算并發(fā)現(xiàn)：在過渡態(tài)中L1配體較PPh3配體與底物的吲哚環(huán)和軸向甲基之間有更少的非鍵排斥作用，由于L1配體更大，使得用L1做配體時醋酸根陰離子與金屬Pd的配位作用更弱，進一步使得金屬Pd可以更好的和配體以及底物相互作用，此外，較遠(yuǎn)的醋酸根陰離子在空間上能更好，更多的和一些酸性氫(盡管很弱)作用，進一步降低了過渡態(tài)的勢能。雖然溶劑在對反應(yīng)的過渡態(tài)能量一定也有貢獻(xiàn)，上述計算并沒有考慮溶劑的作用，但還是能充分揭露出配體的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)過渡態(tài)能量的影響作用。這一點是該工作的亮點所在，這也可能是對這個不復(fù)雜的分子的合成工作被JACS所接受的原因之一。

在得到15之后該工作也接近尾聲，Sharpless不對稱雙羥化強行引入最后一個手性中心，接著在20當(dāng)量的銅鹽的強酸性條件下直接暴力關(guān)環(huán)完成了天然產(chǎn)物(+)-shearilicine的全合成。最后這個關(guān)環(huán)反應(yīng)一看就知道沒那么簡單，在這步反應(yīng)當(dāng)中末端環(huán)發(fā)生了很大的構(gòu)象變化，因此可以預(yù)計這步反應(yīng)可能存在問題。但幸運女神站在作者這一邊，抑或是他們的辛勤勞動感動了上帝，最后這步暴力反應(yīng)以52%的產(chǎn)率得到了天然產(chǎn)物。

Summary:

作者通過11步的反應(yīng)序列，利用chiral pool策略，以(R)-carvone為起始底物，實現(xiàn)了對天然產(chǎn)物(+)-shearilicine的不對稱合成。該工作的亮點在于揭露了配體的結(jié)構(gòu)在金屬參與的碳碳鍵形成的反應(yīng)中所發(fā)揮的作用。

Main reference:?Total Synthesis of (+)-Shearilicine JACS, 2023,?145,4394.

For other?general?references, see in the content.