強(qiáng)效可逆的caspase-8抑制劑IETD-CHO通過連接對應(yīng)于Kaposi成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）信號肽序列的非極性CPP，使其具有細(xì)胞滲透性。

編號: 181407

中文名稱: 醛肽：Ac-AAVALLPAVLLALLAPIETD-CHO

英文名: Ac-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala

英文同義詞: Caspase-8 Inhibitor I, Cell Permeable

CAS號: 886462-83-5

單字母: Ac-AAVALLPAVLLALLAPIETD-CHO

三字母: Ac-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO

氨基酸個數(shù): 20

分子式: C95H162O26N20

平均分子量: 2000.42

精確分子量: 1999.2

等電點(PI): -

pH=7.0時的凈電荷數(shù): -2

平均親水性: -0.72222222222222

疏水性值: 1.78

來源: Synthetic

純度: 95%、98%

鹽體系: 可選TFA、HAc、HCl或其它

儲存條件: -20 ± 5 °C

標(biāo)簽: 醛肽 抑制劑相關(guān)肽 凋亡與壞死

文獻(xiàn)

10.1016/0003-9861(74)90143-x

Comparative study of various serine alkaline proteinases from microorganisms. Esterase activity against N-acylated peptide ester substrates

10.1111/j.1432-1033.1979.tb06269.x

The specificity of the S1 and S2 subsites of elastase

10.1073/pnas.67.4.1734

Evidence for an extended active center in elastase

定義

酶是用于生化反應(yīng)的非常有效的催化劑。它們通過提供較低活化能的替代反應(yīng)途徑來加快反應(yīng)速度。酶作用于底物并產(chǎn)生產(chǎn)物。一些物質(zhì)降低或什至停止酶的催化活性被稱為抑制劑。

發(fā)現(xiàn)

1965年，Umezawa H分析了微生物產(chǎn)生的酶抑制劑，并分離出了抑制亮肽素和抗痛藥的胰蛋白酶和木瓜蛋白酶，乳糜蛋白酶抑制的胰凝乳蛋白酶，胃蛋白酶抑制素抑制胃蛋白酶，泛磷酰胺抑制唾液酸酶，烏藤酮抑制酪氨酸羥化酶，多巴汀抑制多巴胺3-羥硫基嘧啶和多巴胺3-羥色胺酶酪氨酸羥化酶和多巴胺J3-羥化酶。最近，一種替代方法已應(yīng)用于預(yù)測新的抑制劑：合理的藥物設(shè)計使用酶活性位點的三維結(jié)構(gòu)來預(yù)測哪些分子可能是抑制劑1。已經(jīng)開發(fā)了用于識別酶抑制劑的基于計算機(jī)的方法，例如分子力學(xué)和分子對接。

結(jié)構(gòu)特征

已經(jīng)確定了許多抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)。已經(jīng)確定了三種與凝血酶復(fù)合的高效且選擇性的低分子量剛性肽醛醛抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)。這三種抑制劑全部在P3位置具有一個新的內(nèi)酰胺部分，而對胰蛋白酶選擇性最高的兩種抑制劑在P1位置具有一個與S1特異性位點結(jié)合的胍基哌啶基。凝血酶的抑制動力學(xué)從慢到快變化，而對于胰蛋白酶，抑制的動力學(xué)在所有情況下都快。根據(jù)兩步機(jī)理2中穩(wěn)定過渡態(tài)絡(luò)合物的緩慢形成來檢驗動力學(xué)。

埃米爾?菲舍爾（Emil Fischer）在1894年提出，酶和底物都具有特定的互補(bǔ)幾何形狀，彼此恰好契合。這稱為“鎖和鑰匙”模型3。丹尼爾·科什蘭（Daniel Koshland）提出了誘導(dǎo)擬合模型，其中底物和酶是相當(dāng)靈活的結(jié)構(gòu)，當(dāng)?shù)孜锱c酶4相互作用時，活性位點通過與底物的相互作用不斷重塑。

在眾多生物活性肽的成熟過程中，需要由其谷氨酰胺（或谷氨酰胺）前體形成N末端焦谷氨酸（pGlu）。游離形式并與底物和三種咪唑衍生抑制劑結(jié)合的人QC的結(jié)構(gòu)揭示了類似于兩個鋅外肽酶的α/β支架，但有多個插入和缺失，特別是在活性位點區(qū)域。幾種活性位點突變酶的結(jié)構(gòu)分析為針對QC相關(guān)疾病5的抑制劑的合理設(shè)計提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

作用方式

酶是催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)。酶與底物相互作用并將其轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。抑制劑的結(jié)合可以阻止底物進(jìn)入酶的活性位點和/或阻止酶催化其反應(yīng)。抑制劑的種類繁多，包括：非特異性，不可逆，可逆-競爭性和非競爭性。可逆抑制劑 以非共價相互作用（例如疏水相互作用，氫鍵和離子鍵）與酶結(jié)合。非特異性抑制方法包括最終使酶的蛋白質(zhì)部分變性并因此不可逆的任何物理或化學(xué)變化。特定抑制劑 對單一酶發(fā)揮作用。大多數(shù)毒藥通過特異性抑制酶發(fā)揮作用。競爭性抑制劑是任何與底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子幾何結(jié)構(gòu)非常相似的化合物。抑制劑可以在活性位點與酶相互作用，但是沒有反應(yīng)發(fā)生。非競爭性抑制劑是與酶相互作用但通常不在活性位點相互作用的物質(zhì)。非競爭性抑制劑的凈作用是改變酶的形狀，從而改變活性位點，從而使底物不再能與酶相互作用而產(chǎn)生反應(yīng)。非競爭性抑制劑通常是可逆的。不可逆抑制劑與酶形成牢固的共價鍵。這些抑制劑可以在活性位點附近或附近起作用。

功能

工業(yè)應(yīng)用中， 酶在商業(yè)上被廣泛使用，例如在洗滌劑，食品和釀造工業(yè)中。蛋白酶用于“生物”洗衣粉中，以加速蛋白質(zhì)在諸如血液和雞蛋等污漬中的分解。商業(yè)上使用酶的問題包括：它們是水溶性的，這使得它們難以回收，并且一些產(chǎn)物可以抑制酶的活性（反饋抑制）。

藥物分子，許多藥物分子都是酶抑制劑，藥用酶抑制劑通常以其特異性和效力為特征。高度的特異性和效力表明該藥物具有較少的副作用和較低的毒性。酶抑制劑在自然界中發(fā)現(xiàn)，并且也作為藥理學(xué)和生物化學(xué)的一部分進(jìn)行設(shè)計和生產(chǎn)6。

天然毒物 通常是酶抑制劑，已進(jìn)化為保護(hù)植物或動物免受天敵的侵害。這些天然毒素包括一些已知最劇毒的化合物。

神經(jīng)氣體（ 例如二異丙基氟磷酸酯（DFP））通過與絲氨酸的羥基反應(yīng)生成酯，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性位點。

參考

1、Scapin G (2006). Structural biology and drug discovery. Curr. Pharm. Des., 12(17):2087–2097.

2、Krishnan R, Zhang E, Hakansson K, Arni RK, Tulinsky A, Lim-Wilby MS, Levy OE, Semple JE, Brunck TK (1998). Highly selective mechanism-based thrombin inhibitors: structures of thrombin and trypsin inhibited with rigid peptidyl aldehydes. Biochemistry, 37 (35):12094-12103.

3、Fischer E (1894). Einfluss der configuration auf die wirkung der enzyme. Ber. Dt. Chem. Ges., 27:2985–2993.

4、Koshland DE (1958). Application of a theory of enzyme specificity to protein synthesis. PNAS., 44 (2):98–104.

5、Huang KF, Liu YL, Cheng WJ, Ko TP, Wang AH (2005). Crystal structures of human glutaminyl cyclase, an enzyme responsible for protein N-terminal pyroglutamate formation. PNAS., 102(37):13117-13122.

6、Holmes CF, Maynes JT, Perreault KR, Dawson JF, James MN (2002). Molecular enzymology underlying regulation of protein phosphatase-1 by natural toxins. Curr Med Chem., 9(22):1981-1989.

定義

細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物發(fā)育和健康的正常組成部分。細(xì)胞響應(yīng)各種刺激而死亡，在細(xì)胞凋亡期間，它們以受控，受控的方式死亡。

發(fā)現(xiàn)

1885年， Flemming W描述了程序性細(xì)胞死亡的過程。約翰·克爾（John Kerr）在1960年代后期的發(fā)現(xiàn)最初被稱為“收縮壞死”，但后來改名為“細(xì)胞凋亡”，是在他對大鼠急性肝損傷的研究中，他的注意力被好奇的肝細(xì)胞死亡形式引起的 1,2。 1972年，Kerr提出了術(shù)語“細(xì)胞凋亡”的意思是控制細(xì)胞缺失的機(jī)制，它似乎在調(diào)節(jié)動物細(xì)胞群中與有絲分裂起著互補(bǔ)但相反的作用。它的形態(tài)學(xué)特征表明它是一種活躍的，固有編程的現(xiàn)象，并且已經(jīng)表明它可以被多種環(huán)境刺激所引發(fā)或抑制， 3。

結(jié)構(gòu)特征

Bcl-2家族成員之間的異二聚化是調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵事件。通過確定存活蛋白Bcl-xL和Bcl-2相關(guān)蛋白Bak的促死亡區(qū)域之間的復(fù)合物的溶液結(jié)構(gòu)，研究了異二聚體形成的分子基礎(chǔ)。突變型Bak肽的結(jié)構(gòu)和結(jié)合親和力表明Bak肽采用兩親性螺旋，通過疏水和靜電相互作用與Bcl-xL相互作用。全長Bak的突變會破壞任一類型的相互作用，從而抑制Bak與Bcl-xL 4異源二聚的能力。

通過核磁共振波譜（NMR）確定與Bcl-xL具有生物活性的缺失突變體復(fù)合的16-氨基酸肽的結(jié)構(gòu)。由總共2813個NMR約束確定結(jié)構(gòu)，并通過NMR數(shù)據(jù)很好地定義了結(jié)構(gòu)。當(dāng)與Bcl-xL復(fù)合時，Bak肽形成螺旋。Bak肽的COOH末端部分主要與BH2和BH3區(qū)的殘基相互作用。黑色素瘤細(xì)胞凋亡抑制劑（ML-IAP）是一種有效的抗凋亡蛋白，在許多黑色素瘤細(xì)胞系中上調(diào)，但在大多數(shù)正常成人組織中均未表達(dá)。在人類癌癥中，IAP蛋白（例如ML-IAP或普遍表達(dá)的X染色體連接的IAP（XIAP））的過表達(dá)已顯示可抑制多種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。5。

作用方式

一旦收到指示細(xì)胞進(jìn)行凋亡的特定信號，細(xì)胞中就會發(fā)生許多明顯的變化。稱為胱天蛋白酶的蛋白質(zhì)家族通常在凋亡的早期被激活。這些蛋白質(zhì)分解或切割正常細(xì)胞功能所需的關(guān)鍵細(xì)胞成分，包括細(xì)胞骨架中的結(jié)構(gòu)蛋白和核蛋白（例如DNA修復(fù)酶）。半胱天冬酶還可以活化其他降解酶，例如DNase，其開始切割細(xì)胞核中的DNA。

凋亡細(xì)胞在凋亡過程中表現(xiàn)出獨特的形態(tài)。通常，在細(xì)胞骨架中的lamins和肌動蛋白絲分裂后，細(xì)胞開始收縮。染色質(zhì)在細(xì)胞核中的分解通常會導(dǎo)致核濃縮，并且在許多情況下，凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核呈“馬蹄形”的外觀。細(xì)胞繼續(xù)收縮，將自身包裝成可被巨噬細(xì)胞去除的形式。有許多機(jī)制可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞對這些刺激中任何一種的敏感性可能會因多種因素而異，例如促凋亡和抗凋亡蛋白（例如Bcl-2蛋白或凋亡蛋白的抑制劑）的表達(dá)，刺激的嚴(yán)重程度和細(xì)胞周期的階段。Bcl-2蛋白家族在調(diào)節(jié)多種刺激誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡中起著核心作用。該家族中的某些蛋白質(zhì)，包括Bcl-2和Bcl-xL，可以抑制程序性細(xì)胞死亡，而其他蛋白質(zhì)，例如Bax和Bak，可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡 6、7。

功能

對于發(fā)育，細(xì)胞凋亡與有絲分裂一樣是正常發(fā)育所必需的。例子：tail變尾時into的吸收被青蛙吸收。

生物體的完整性需要凋亡來破壞對生物體完整性構(gòu)成威脅的細(xì)胞。例子：感染了病毒的細(xì)胞8。

免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，一種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減弱，必須去除效應(yīng)細(xì)胞以防止它們攻擊機(jī)體成分。CTLs互相誘導(dǎo)凋亡，甚至自身誘導(dǎo)凋亡9。

具有DNA損傷，破壞其基因組的細(xì)胞會導(dǎo)致細(xì)胞破壞正常的胚胎發(fā)育，導(dǎo)致先天缺陷變成癌。

參考

1. Kerr JF (1965). A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. Journal of Pathology and Bacteriology, 90(90):419-435.

2. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (1972). Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer., 26(4):239-257.

3. O'Rourke MG, Ellem KA (2000). John Kerr and apoptosis. Med. J. Aust., 173(11-12): 616-617.

4. Franklin MC, Kadkhodayan S, Ackerly H, Alexandru D, Distefano MD, Elliott LO, Flygare JA, Mausisa G, Okawa DC, Ong D, Vucic D, Deshayes K, Fairbrother WJ (2003). Structure and function analysis of peptide antagonists of melanoma inhibitor of apoptosis (ML-IAP). Biochemistry, 42(27):8223-8231.

5. Sattler M, Liang H, Nettesheim D, Meadows RP, Harlan JE, Eberstadt M, Yoon HS, Shuker SB, Chang BS, Minn AJ, Thompson CB, Fesik SW (1997). Structure of bcl-xl-bak peptide complex: recognition between regulators of apoptosis. Science, 275(5302):983-986.

6. Hanada M, Aimé-Sempé C, Sato T, Reed JC (1995). Structure-function analysis of Bcl-2 protein. Identification of conserved domains important for homodimerization with Bcl-2 and heterodimerization with Bax. J. Biol. Chem., 270(20):11962-11969.

7. Cheng EHY, Levine B, Boise LH, Thompson CB, Hardwic JM (1996). Bax-independent inhibition of apoptosis by Bcl-xL.Nature, 379:554-556.

8. Alimonti JB, Ball TB, Fowke KR (2003). Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS. J Gen Virology., 84(84): 1649-1661.

9. Werlen G, Hausmann B, Naeher D, Palmer E (2003). Signaling life and death in the thymus: timing is everything. Science. 299(5614):1859-1863.

原文鏈接：http://www.allpeptide.com/products/20794.html
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