假設(shè)你是一位衰老生物學(xué)研究者。

你發(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)它能①抑制A通路②促進(jìn)B基因的表達(dá)③……在之前的論文中，其他抑制A通路或者促進(jìn)B基因的物質(zhì)都能抗衰延壽，于是你認(rèn)定這是一款新的抗衰物質(zhì)！

但是很快就被打臉了。雖然這種物質(zhì)能抑制A通路并促進(jìn)B基因的表達(dá)，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服用后反而折壽了。這是為什么？這時(shí)候該怎么辦？

為了解決類(lèi)似的問(wèn)題，近日由美國(guó)國(guó)家老齡化研究所資助、美國(guó)多所知名高校在生物學(xué)頂刊《Nature》子刊上聯(lián)合發(fā)文，表示找到了抗衰物質(zhì)篩選“金標(biāo)準(zhǔn)”ITP計(jì)劃中那些迷人抗衰物質(zhì)之間的真正共性[1]，手握這些關(guān)鍵點(diǎn)，還怕找不到新抗衰物質(zhì)？一起來(lái)看看！

首先我們來(lái)回顧一下，那些年，經(jīng)由美國(guó)國(guó)家老齡化研究所抗衰物質(zhì)篩選計(jì)劃ITP精挑細(xì)選出的抗衰物質(zhì)：如下圖所示[2]。

emmm，都能抗衰老的它們，好像很難通過(guò)統(tǒng)一途徑改善衰老呢。

表：ITP抗衰物質(zhì)篩選中，能有效延壽的9種物質(zhì)

別急，雖然看上去好像毫不相關(guān)，但那是因?yàn)闆](méi)有采取正確的打開(kāi)方式，本項(xiàng)研究的研究者們正是找到了那個(gè)“正確方法”：差分等級(jí)守恒（DIRAC）分析。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是將單個(gè)基因或途徑編織成網(wǎng)的過(guò)程。

從身體里發(fā)生的某一件“小事”（生理過(guò)程，如，某種物質(zhì)的氧化/代謝/合成，都可以算作人體里的“小事”）出發(fā)，這種分析方法能檢測(cè)與之相關(guān)的所有基因的表達(dá)，并根據(jù)表達(dá)量為這些基因排序。這個(gè)小小生理過(guò)程和它連帶的基因、通路，就形成一個(gè)個(gè)小網(wǎng)絡(luò)。

如果在外界因素的影響下，這些排名基本沒(méi)有發(fā)生變化，可認(rèn)定這是一個(gè)嚴(yán)格控制的網(wǎng)絡(luò)，反之則是一個(gè)松散控制的網(wǎng)絡(luò)[3]。

圖注：差分等級(jí)守恒（DIRAC）分析方法模式

正如字面意思所暗示的那樣，嚴(yán)格好而松散不好。之前的研究證明，惡性表型和J病進(jìn)展后期，身體里網(wǎng)絡(luò)往往都“松松垮垮”，而維持網(wǎng)絡(luò)的緊密性，可能是關(guān)鍵的抗衰老策略。

巧了，這些“ITP優(yōu)選”抗衰物質(zhì)們的真正相似之處正在于：它們都能收緊各種網(wǎng)絡(luò)。

研究者們以ITP中最常用的物質(zhì)雷帕、ACA和17α-雌二醇為研究對(duì)象，并用美國(guó)國(guó)家老齡化研究所之前所做衰老干預(yù)實(shí)驗(yàn)中積攢下來(lái)的“家當(dāng)”——肝臟蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集作為數(shù)據(jù)來(lái)源，對(duì)比它們對(duì)各種不同生物過(guò)程的干預(yù)作用。

他們先挑選了更可能被這三種抗衰物質(zhì)改善的23個(gè)基礎(chǔ)小網(wǎng)絡(luò)（這些小網(wǎng)絡(luò)被研究者們稱(chēng)為“模塊”）試試水。

ACA促進(jìn)了18個(gè)模塊的嚴(yán)格調(diào)控，17α-雌二醇促進(jìn)了21個(gè)，雷帕促進(jìn)了22個(gè)，且干預(yù)作用下沒(méi)有模塊松弛下來(lái)。也就是說(shuō)，它們分別能作用于這么多個(gè)小網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮促進(jìn)健康和抗衰的作用，且至少在這23個(gè)小網(wǎng)絡(luò)中不存在副作用。

圖注：星星的數(shù)量越多，說(shuō)明該物質(zhì)促進(jìn)該模塊網(wǎng)絡(luò)嚴(yán)格調(diào)控的效果更強(qiáng)大，沒(méi)有星星即無(wú)效果

試水大成功！

雖然從數(shù)據(jù)上能看出，各種物質(zhì)收緊同一個(gè)小網(wǎng)絡(luò)的效果可能不同，具體采取的方式也可能有差異；但從系統(tǒng)化、網(wǎng)絡(luò)的角度，它們就是同心協(xié)力抗衰老的，它們的手中都握著各種小模塊的“抽繩”，拉一拉就能將網(wǎng)子拉緊，并在此基礎(chǔ)上將壽命拉長(zhǎng)，主打的就是一個(gè)“求同存異”。

有了一個(gè)開(kāi)門(mén)紅，研究者們繼續(xù)乘勝追擊。

首先他們又納入了10個(gè)新的蛋白研究模塊，并不再偏好于那些看上去就可能被抗衰物質(zhì)影響的生理過(guò)程。事實(shí)證明，這些之前沒(méi)有展現(xiàn)出“潛力”的新模塊也都能被3種抗衰物質(zhì)收緊。

其中，網(wǎng)羅了大量線(xiàn)粒體蛋白、和能量代謝密切相關(guān)的模塊，以及網(wǎng)羅了核糖體蛋白、和蛋白質(zhì)翻譯密切相關(guān)的模塊，在雷帕和17α-雌二醇的作用下被收緊效果特別顯著，暗示這兩種抗衰物質(zhì)對(duì)能量代謝和蛋白質(zhì)翻譯的突出改善作用。

圖注：等級(jí)保守指數(shù)越高，網(wǎng)絡(luò)控制越嚴(yán)格，越有利于抗衰，Blue模塊為上文能量代謝模塊，Pink模塊為上文蛋白質(zhì)翻譯模塊

在蛋白質(zhì)組里得到了相當(dāng)滿(mǎn)意的答案，研究者們接下去又從轉(zhuǎn)錄組的角度研究驗(yàn)證。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的合成大部分情況下都需要以轉(zhuǎn)錄組的mRNA為模板，如果這種共性研究方法也適用于轉(zhuǎn)錄組，則會(huì)表現(xiàn)出和蛋白組相似的結(jié)果。

一共2500個(gè)轉(zhuǎn)錄組小模塊被投入研究，同時(shí)研究者還用數(shù)據(jù)存量更豐富的熱量限制（CR）換下了17α-雌二醇。結(jié)果顯示，ACA、雷帕和熱量限制分別能收緊1662、1424 和 2454 個(gè)小模塊，且沒(méi)有模塊被放松。

圖注：從網(wǎng)絡(luò)角度看，熱量限制抗衰效果似乎比藥物更強(qiáng)

對(duì)比顯示，轉(zhuǎn)錄組中被收緊的模塊生理過(guò)程和蛋白組類(lèi)似，還有少數(shù)只在蛋白質(zhì)組實(shí)驗(yàn)中被收緊、沒(méi)通過(guò)轉(zhuǎn)錄組驗(yàn)證的，研究者也找到了另一種“不走尋常路”的蛋白翻譯方法：CIT，將能促進(jìn)CIT的抗衰干預(yù)方法一并納入實(shí)驗(yàn)后，轉(zhuǎn)錄組和蛋白組之間的差異也被填補(bǔ)上了。

總之，在各種各樣的實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證下，各種抗衰干預(yù)手段之間存在的廣泛共性得到了充分的證明，研究者們也總結(jié)出了“最受抗衰干預(yù)歡迎”的模塊：

脂肪酸β-氧化（脂肪酸氧化分解生成酮體的過(guò)程，即“生酮”）、TCA 循環(huán)（生成人體直接能量ATP的過(guò)程）、免疫反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的生物過(guò)程。

是不是覺(jué)得有一點(diǎn)點(diǎn)眼熟？營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線(xiàn)粒體功能障礙，慢性炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失，都位列十二大衰老標(biāo)識(shí)[4]！

圖注：衰老十二大標(biāo)識(shí)

這些之前根據(jù)獨(dú)立研究總結(jié)、花了數(shù)十年總結(jié)出來(lái)的衰老生物學(xué)經(jīng)典，通過(guò)這種網(wǎng)絡(luò)化的方法竟然能輕松推出，只能說(shuō)，整個(gè)衰老生物學(xué)未來(lái)的發(fā)展中，“網(wǎng)絡(luò)化”方法必將大有可為。

恰好在一年前的這個(gè)時(shí)候，美國(guó)國(guó)家老齡化研究所在另一重磅Nature子刊上，發(fā)表了一篇綜述：《關(guān)于衰老生物學(xué)的一種復(fù)雜系統(tǒng)方法》[5]。

在這篇論文中，研究者們仔細(xì)論證了，建立一個(gè)“網(wǎng)絡(luò)”對(duì)衰老生物學(xué)研究來(lái)說(shuō)是多么重要，并直言，網(wǎng)絡(luò)化的復(fù)雜系統(tǒng)方法會(huì)引領(lǐng)未來(lái)五十年衰老生物學(xué)的發(fā)展方向。這對(duì)也只有一百多年歷史的衰老生物學(xué)來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)直可謂“狂妄”。

但就像一條食物鏈難以概括整個(gè)生態(tài)環(huán)境的狀況，一條衰老通路也無(wú)法解釋完整機(jī)體的老化過(guò)程。人體和衰老都是極其復(fù)雜的事物，以至于前者被研究了幾千年仍未知全貌，而后者至今也沒(méi)能得到上市的干預(yù)物。

對(duì)于衰老原理和機(jī)制的研究是這樣，那對(duì)抗衰老物質(zhì)自然也是這樣。

圖注：不同的抗衰物質(zhì)能影響同一模塊，一種抗衰物質(zhì)能影響多個(gè)模塊

正如上圖所展示的這樣，就單純從代謝來(lái)看，就有TCA循環(huán)、糖酵解、生酮作用……這么多途徑互相關(guān)聯(lián)、互相交疊，如果硬要把其中某一個(gè)單獨(dú)割裂出來(lái)討論，就可能造成前言中那樣的問(wèn)題：為什么別的抗衰物質(zhì)能通過(guò)某通路/基因延壽，我這種就不行？

沒(méi)有不重要的衰老機(jī)制，也沒(méi)有不重要的抗衰干預(yù)手段，人類(lèi)想通過(guò)科學(xué)研究有效延長(zhǎng)壽命，就必須從全局的角度看問(wèn)題?；蛟S從“一覽眾山小”中，就能發(fā)現(xiàn)解決衰老的“華點(diǎn)”呢？

今年4月底，發(fā)在頂刊《Science》正刊上的一項(xiàng)研究顯示，將不同的衰老相關(guān)途徑串成“基因電路”，再施加一個(gè)動(dòng)力讓這個(gè)電路跑起來(lái)，輕輕松松就能延長(zhǎng)105%的壽命[6]。

圖注：將兩種衰老途徑HAP和Sir2串起來(lái)干預(yù)的方法“基因電路”

也就是說(shuō)，網(wǎng)絡(luò)化的研究思路不僅可能找到衰老之因，還可能破解衰老之障。這樣看，一年前的“引領(lǐng)未來(lái)50年發(fā)展”也算是真實(shí)的預(yù)言了。

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