肽激素瘦素調(diào)節(jié)食物攝入量、體重和生殖功能，并在胎兒生長、促炎免疫反應(yīng)、血管生成和脂肪分解中發(fā)揮作用。瘦素是肥胖（ob）基因的產(chǎn)物，在白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞合成和分泌后，結(jié)合并激活其同源受體瘦素受體（LEP-R）。LEP-R的分布促進(jìn)瘦素的多效作用，通過脂肪組織和下丘腦之間的負(fù)反饋機(jī)制在調(diào)節(jié)體重方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。瘦素抵抗的特征是飽腹感降低、營養(yǎng)物質(zhì)過度消耗和總體質(zhì)量增加。通常這會導(dǎo)致肥胖，從而降低使用外源性瘦素作為治療劑的有效性。因此，將瘦素療法與瘦素敏化劑相結(jié)合可能有助于克服這種抵抗力，從而克服肥胖。

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根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，與肥胖相關(guān)的共病，如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、脂肪肝、心臟病和某些類型的癌癥，在2016年導(dǎo)致約340萬成年人死亡。進(jìn)一步報告稱，令人震驚的是，有19億成年人超重，超過6.5億超重的成年人肥胖。高瘦素血癥和對體重減少的抵抗是肥胖的兩個共同特征。

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瘦素分子大小為16 kDa，由167個氨基酸(包括21個氨基酸的分泌信號序列)組成，表現(xiàn)為球狀蛋白的三級結(jié)構(gòu)。瘦素通過其跨膜受體LEP-R發(fā)揮作用，LEP-R在結(jié)構(gòu)上與I類細(xì)胞因子受體家族相似，包括白細(xì)胞介素(IL)、白血病抑制因子(LIF)、集落刺激因子3 (CSF-3)、生長激素(GH)、催乳素和紅細(xì)胞生成素受體(20-23)。這些家族成員具有特征性的細(xì)胞外基序，包括4個半胱氨酸殘基，一個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser基序和纖維連接蛋白III型(FN III)結(jié)構(gòu)域(24)。LEP-R存在于幾種可變剪接變異體中，分別標(biāo)記為LEP-Ra、LEP-Rb、LEP-Rc、LEP-Rd、LEP-Re和LEP-Rf，其胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域分別包含超過800個氨基酸和34個氨基酸，而每個LEP-R亞型的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域都是可變的。亞型分為三類:短、長和分泌型。

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通過對腦損傷和刺激的研究，發(fā)現(xiàn)"飽腹中樞"位于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)， "饑餓中樞"位于下丘腦外側(cè)核(LH)。這定義了進(jìn)食的雙中心模型，提出通過進(jìn)食提供能量輸入。因此，當(dāng)從食物攝入的能量等于能量消耗時，能量平衡得以維持。瘦素基因被發(fā)現(xiàn)大約一年后，研究表明瘦素通過抑制弓狀核(ARC)中神經(jīng)肽Y (NPY)的合成和釋放來調(diào)節(jié)食欲和代謝。隨后，我們在VMH、ARC、LH和下丘腦背內(nèi)側(cè)核(DMH)中發(fā)現(xiàn)了LEP-R亞型b (LEP-Rb)，它在能量平衡和體重的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。早期的研究表明，ARC、VMH或DMH的病變可導(dǎo)致大鼠的過度攝食和肥胖，LH的病變可導(dǎo)致過敏反應(yīng)。后來的研究表明，瘦素可以抑制由食欲刺激劑(orexigenic)激活的神經(jīng)通路以減少能量攝入，并激活由厭食誘發(fā)的靶向通路以抑制食欲。促食欲神經(jīng)肽的例子包括NPY和刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)。阿片黑素促皮質(zhì)素原(POMC)的產(chǎn)物α-黑素細(xì)胞刺激素(α-MSH)是一種厭食癥。表達(dá)AgRP、POMC和黑皮質(zhì)素的神經(jīng)元包括參與能量平衡調(diào)節(jié)的中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)中的神經(jīng)元。

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瘦素的信號傳導(dǎo)和主導(dǎo)攝食調(diào)節(jié)之間的相互作用構(gòu)成了一個簡單的模型:瘦素影響POMC的轉(zhuǎn)錄，POMC的α-MSH產(chǎn)物通過與黑皮質(zhì)素受體(MCR)結(jié)合釋放到突觸中激活神經(jīng)元，導(dǎo)致食欲抑制。此外，瘦素抑制神經(jīng)元中NPY/AgRP的合成，從而降低了AgRP對MCR的激動作用。

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通過作用于下丘腦弓核的瘦素調(diào)節(jié)食欲

黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的重要性不僅是因為瘦素在下丘腦中的直接作用，而且黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)是下丘腦中表達(dá)的一種關(guān)鍵MCR，其功能的喪失是人類最常見的肥胖遺傳原因，在3-5%的極端肥胖人群中發(fā)生。簡而言之，瘦素通過調(diào)節(jié)ARC核內(nèi)NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元的活性來調(diào)節(jié)能量平衡。通過使用瘦素鑒定ARC核神經(jīng)環(huán)路的快速再生，研究人員發(fā)現(xiàn)了能量平衡調(diào)節(jié)的另一種機(jī)制。在ob/ob小鼠和野生型小鼠中，NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元上延伸的突觸是不同的。此外，瘦素處理NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元的突觸密度在處理后6小時恢復(fù)正常，在瘦素影響攝食前數(shù)小時(40)。這些發(fā)現(xiàn)表明，瘦素通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性作用于下丘腦。

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瘦素作用的分子機(jī)制

LEP-R的分布促進(jìn)了瘦素的多效性作用。瘦素與其受體的結(jié)合啟動了許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，結(jié)果，調(diào)節(jié)體內(nèi)的一系列細(xì)胞功能。LEP-R作為I型細(xì)胞因子受體家族的成員，通過酪氨酸激酶的Janus激酶家族發(fā)出信號。所有LEP-R亞型的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域在近膜區(qū)域包含一個“盒”1 - JAK結(jié)合域，而LEP-Rb還包括一個“盒”2基序和一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)結(jié)合位點。通常，細(xì)胞因子的功能性受體包含JAK相互作用和激活所需的Box 1基序。Box 2也在JAK亞型的相互作用和選擇性中發(fā)揮作用。然而，對于瘦素信號傳導(dǎo)來說，只有Box 1和即時環(huán)境中的Ala-Ala基序?qū)AK的激活是必需的。雖然最初只有LEP-Rb被觀察到是參與信號傳導(dǎo)的亞型，但它也被證明是短亞型。JAK家族蛋白的主要成員JAK2與細(xì)胞內(nèi)受體域的膜近端序列相關(guān)，與配體結(jié)合后被磷酸化。

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瘦素信號傳導(dǎo)

LEP-R和其他細(xì)胞因子受體不具有激酶活性，但與酪氨酸激酶偶聯(lián)。LEP-R結(jié)合瘦素后，LEP-R經(jīng)歷構(gòu)象變化，這對于瘦素信號傳導(dǎo)和相關(guān)JAK2的激活至關(guān)重要。JAK2自磷酸化并同時磷酸化功能性LEP-R細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的酪氨酸殘基，允許STAT蛋白結(jié)合并隨后易位到細(xì)胞核，在那里它們充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子。此外，細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)3（SOCS3）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可以作為JAK-STAT途徑的抑制因子。

PTP1B是通過JAK2的去磷酸化實現(xiàn)瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的已知負(fù)調(diào)節(jié)劑。PTPB1的過度表達(dá)會降低JAK2的磷酸化，并抑制由瘦素誘導(dǎo)的SOCS3和c-fos的轉(zhuǎn)錄。此外，具有長細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的LEP-R亞型也可能激活其他信號通路。瘦素與LEP-R的結(jié)合也會激活磷酸肌醇-3激酶（PI3K）和絲裂原活化的蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK / ERK）信號級聯(lián)。這些途徑的激活都有助于瘦素的厭食作用（抑制食欲，刺激體重減輕和增加產(chǎn)熱）。

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瘦素的作用是多方面的;它刺激IL-1Rα的表達(dá)，一簇分化CD25，CD39，CD69和CD71，以及巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。存在于白色脂肪組織中的巨噬細(xì)胞的數(shù)量與肥胖直接相關(guān)，即肥胖個體在脂肪組織中有更多的巨噬細(xì)胞。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子CC-趨化因子配體2（CCL2）有助于這種巨噬細(xì)胞浸潤過程。脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分別是肥胖個體的主要TNFα和IL-6來源。因此，這些脂肪組織細(xì)胞也一起參與反饋回路，使巨噬細(xì)胞募集和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生永久化。這些反饋回路解釋了為什么肥胖與慢性促炎信號通路、異常細(xì)胞因子產(chǎn)生和急性期反應(yīng)物增加有關(guān)，以及為什么肥胖會增加個體患炎癥性疾病和免疫介導(dǎo)疾病的風(fēng)險。

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瘦素的發(fā)現(xiàn)為如何控制肥胖提供了新的見解。瘦素及其受體的表達(dá)改變導(dǎo)致瘦素抵抗，其在肥胖相關(guān)并發(fā)癥中起關(guān)鍵作用。盡管知道瘦素是食欲的主要抑制因素之一和瘦素與肥胖的聯(lián)系，但使用基于瘦素的療法治療肥胖仍有待充分探索。進(jìn)一步研究的重點應(yīng)該是確定全身瘦素調(diào)節(jié)的新機(jī)制，以設(shè)計逆轉(zhuǎn)瘦素抵抗的新藥。在這方面，了解肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和瘦素對能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)應(yīng)該為肥胖治療提供新的替代方案。