細(xì)胞療法是指出于醫(yī)療目的將自體或同種異體細(xì)胞材料轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)。

1889年，Charles-édouard Brown-séquard(當(dāng)時(shí)激素療法的先驅(qū))首次實(shí)踐了細(xì)胞療法，他試圖注射動(dòng)物睪丸提取物。

如今，隨著對(duì)臨床安全性和療效的持續(xù)研究，細(xì)胞療法繼續(xù)發(fā)展，全球市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2021年的95億美元擴(kuò)大到2028年的230億美元。

細(xì)胞療法通常使用自體或同種異體細(xì)胞；可能涉及基因工程或配方操作；并且可以局部給藥或作為注射劑、輸液劑、生物支架或無支架系統(tǒng)，細(xì)胞療法跨越多個(gè)治療領(lǐng)域，如再生醫(yī)學(xué)、免疫療法和癌癥治療。

目前，大多數(shù)細(xì)胞療法處于早期開發(fā)階段(1/2期)，有幾個(gè)例外是特定環(huán)境中的當(dāng)前最佳實(shí)踐(例如，骨髓/干細(xì)胞移植、肝細(xì)胞移植、皮膚等效物)；

或被批準(zhǔn)用于特定適應(yīng)癥，例如PROVENGE? (sipuleucel-T)，LAVIV? MACI? (豬膠原上的自體培養(yǎng)軟骨細(xì)胞)和KYMRIAH(tisagenleculecel)等細(xì)胞療法代表了醫(yī)學(xué)生物技術(shù)革命的最新階段。

與許多療法一樣，細(xì)胞療法基于突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)進(jìn)步。

細(xì)胞療法可細(xì)分為體細(xì)胞、基因治療和組織工程產(chǎn)品。

這一藥物開發(fā)領(lǐng)域不同尋常，盡管大型制藥公司和生物技術(shù)公司的參與日益增多，但該領(lǐng)域的大多數(shù)臨床試驗(yàn)仍由大學(xué)和醫(yī)院的學(xué)術(shù)研究人員進(jìn)行。

譬如CAR- T細(xì)胞療法就是從20多年的臨床探索和實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)中產(chǎn)生的，大部分干細(xì)胞療法也是如此。

基于細(xì)胞的治療技術(shù)分類

越來越明顯的是，在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域非常積極的療效數(shù)據(jù)的推動(dòng)下，細(xì)胞治療的發(fā)展?fàn)顩r和使用前景將在未來幾年發(fā)生巨大變化。

接下來我們來分析下細(xì)胞治療領(lǐng)域中使用的各種技術(shù)：

體細(xì)胞技術(shù)

該技術(shù)使用來自人體的細(xì)胞，這些細(xì)胞被純化、增殖和/或分化成特定的細(xì)胞產(chǎn)物，該產(chǎn)物隨后被施用給患者用于特定的治療處理，而無需進(jìn)一步的技術(shù)投入。

因此，從技術(shù)的角度來看，轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)是相似的。該類細(xì)胞包括了紅細(xì)胞、血小板和軟骨細(xì)胞，以及組織干細(xì)胞例如造血干細(xì)胞(HSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)和皮膚干細(xì)胞。

一些其他類型的細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)入臨床并在全球范圍內(nèi)使用，例如軟骨細(xì)胞和皮膚干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞亞群在轉(zhuǎn)化科學(xué)家中廣受歡迎，目前全世界正在進(jìn)行數(shù)千項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

許多其他組織特異性干細(xì)胞或祖細(xì)胞代表著體細(xì)胞治療領(lǐng)域在未來十年左右成為既定療法的機(jī)會(huì)。

永生化細(xì)胞系

該技術(shù)領(lǐng)域最著名的例子是神經(jīng)干細(xì)胞系CTX，源自胎兒皮質(zhì)腦組織的CTX是一種克隆細(xì)胞系，其包含通過逆轉(zhuǎn)錄病毒感染遞送的c-mycERTAM轉(zhuǎn)基因的單個(gè)拷貝，在4-羥基他莫昔芬(4-OHT)的條件調(diào)控下，c-mycERTAM能夠大規(guī)模制造CTX細(xì)胞，這些細(xì)胞目前正處于中風(fēng)的II期臨床試驗(yàn)中。

永生化技術(shù)只有通過干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，制備永生化干細(xì)胞常用的一種方法是通過給干細(xì)胞增加額外的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）基因來大幅度延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。

一項(xiàng)針對(duì)hTERT轉(zhuǎn)化的永生化臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的致瘤性研究顯示，hTERT永生化臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不具備致瘤性，可以安全移植。

利用病毒載體技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因修飾

使用病毒載體技術(shù)進(jìn)行的基因修飾用于細(xì)胞治療目的，用于幾種類型的細(xì)胞，最常見的是免疫細(xì)胞，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。

雖然目前已成功的療法主要是利用免疫細(xì)胞，即以各種方式對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，以靶向并激活它們，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)各種特定癌癥的選擇性破壞。

但免疫細(xì)胞的未來一定是通用型免疫細(xì)胞的應(yīng)用，包括T細(xì)胞和NK細(xì)胞，來自干細(xì)胞衍生的通用型免疫細(xì)胞已經(jīng)開始1-2期的臨床試驗(yàn)。

另外造血干細(xì)胞的基因修飾顯示出治療ADA SCID(腺苷脫氨酶重度聯(lián)合免疫缺陷病)等疾病的前景。

基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞剛剛進(jìn)入晚期腺癌等適應(yīng)癥的第一次臨床試驗(yàn)。

基因組編輯技術(shù)

大核酸酶、鋅指核酸酶(ZFNs)和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶(TALENs)已廣泛用于各種不同細(xì)胞類型和生物的基因組編輯。

與大規(guī)模核酸酶和ZFNs相比，TALENs更簡(jiǎn)單，這使得它們?cè)谶^去幾年中被廣泛的科學(xué)家采用。

然而，最近使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)的靶向基因組編輯已經(jīng)從一項(xiàng)利基技術(shù)迅速成為許多生命科學(xué)研究人員使用的主流方法，因?yàn)楣πШ统杀驹蜻_(dá)到了靶向和效率的新水平。

從轉(zhuǎn)化的角度來看，靶向基因編輯仍可被視為一種不斷發(fā)展的早期方法，但有可能在未來十年內(nèi)成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性技術(shù)。

CRISPR結(jié)合體外擴(kuò)增的干細(xì)胞及其衍生的類器官系統(tǒng)促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)科學(xué)的發(fā)展?；蚓庉媔PSC / ESC和ASC的培養(yǎng)，為揭示細(xì)胞特征、分化和疾病發(fā)生機(jī)制提供了新的視角，并為基因修復(fù)提供了理論依據(jù)。

未來研究仍然需要提高CRISPR編輯人干細(xì)胞的效率和安全性，同時(shí)為體內(nèi)應(yīng)用優(yōu)化遞送/移植方法。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將指引未來的研究方向。

CRISPR發(fā)揮其全部應(yīng)用潛力只是時(shí)間問題。

細(xì)胞可塑性技術(shù)

細(xì)胞可塑性技術(shù)領(lǐng)域利用了過去50年中的發(fā)現(xiàn)，即某些細(xì)胞(具有產(chǎn)生以前被認(rèn)為超出其正常分化范圍的細(xì)胞類型的能力。

1962年，約翰·格登從青蛙體內(nèi)取出受精卵細(xì)胞核，并用取自蝌蚪腸道的成熟細(xì)胞核取而代之，這個(gè)經(jīng)過修改的卵細(xì)胞長(zhǎng)成一只新的青蛙，表明成熟的細(xì)胞仍然包含形成所有類型細(xì)胞所需的遺傳信息。

細(xì)胞可塑性的類似證據(jù)在20世紀(jì)90年代獲得，當(dāng)時(shí)通過核移植技術(shù)創(chuàng)造了一種哺乳動(dòng)物，即世界著名的“多莉羊”。

小鼠和人類胚胎干細(xì)胞系的建立又是一個(gè)突破，帶來了在試管內(nèi)對(duì)發(fā)育生物學(xué)和細(xì)胞可塑性的研究達(dá)到了一個(gè)新的水平，同時(shí)也打開了使用這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞治療的大門。

隨著小鼠和人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(IPS)的發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域以破壞性的方式進(jìn)一步發(fā)展和轉(zhuǎn)分化過程，即一種分化的細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化為另一種，完全避免了多能性階段。

總之，正是基于干細(xì)胞的細(xì)胞可塑性，讓該領(lǐng)域具有顛覆性的臨床潛力，這主要是因?yàn)榧?xì)胞幾乎無限供應(yīng)的可能性很高，并且還因?yàn)楫a(chǎn)生的細(xì)胞產(chǎn)物與受體患者部分免疫匹配的可能性。

3D技術(shù)

再生醫(yī)學(xué)的另一個(gè)分支組織工程，正在將干細(xì)胞技術(shù)與各種類型的生物相容性材料相結(jié)合，以解決通常是外科手術(shù)的結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)或免疫挑戰(zhàn)。

包括生物材料支架在內(nèi)的三維(3D)技術(shù)可具有許多目的，例如支持細(xì)胞生存力、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、提供細(xì)胞生長(zhǎng)的基質(zhì)和支持組織再生、提供所需組織的形狀、比例和體積、提供生長(zhǎng)因子和細(xì)胞移植物的封裝以保護(hù)產(chǎn)品免受宿主免疫系統(tǒng)的排斥。

3D技術(shù)的發(fā)展離不開干細(xì)胞作為種子細(xì)胞的作用，只有通過干細(xì)胞的生長(zhǎng)，最終才能實(shí)現(xiàn)3D技術(shù)的臨床功能。

總結(jié)

以上我們總結(jié)了多種細(xì)胞治療技術(shù)，我們可以看到干細(xì)胞技術(shù)在其中，要不是主體，要不是基礎(chǔ)，都發(fā)揮著不可或缺的基石作用。

隨著細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展和成熟，細(xì)胞治療領(lǐng)域還將囊括諸如類器官、外泌體和載藥干細(xì)胞等等形式，無論治療形式如何變化，干細(xì)胞技術(shù)作為根本，必將推動(dòng)整個(gè)細(xì)胞治療領(lǐng)域邁入更廣闊的未來！

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