不溶性tau聚合是阿爾茨海默氏癥的特征之一。因此，需要成本效益且易獲取的生物標(biāo)志物來(lái)支持藥物研發(fā)和診斷。近日，Oskar Hansson & Randall J. Bateman等人研究發(fā)現(xiàn)MTBR-tau243，腦脊液中的tau片段，是一種特定生物標(biāo)志物，與認(rèn)知功能最相關(guān)，與其他磷酸化tau指標(biāo)相比具有更高的預(yù)測(cè)性。與CSF p-tau不同，MTBR-tau243隨不溶性tau增加而上升。因此，CSF MTBR-tau243可用于干預(yù)試驗(yàn)和患者診斷，建議修訂A/T/(N)標(biāo)準(zhǔn)，將其作為不溶性tau的代表。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Medicine雜志上，名為 “CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease”

阿爾茨海默病（AD）研究需可靠tau生物標(biāo)志物。Tau-PET揭示大腦中不溶性tau，是AD預(yù)后標(biāo)志物。然而，它昂貴且有限。流體生物標(biāo)志物雖易得，但與斑塊有關(guān)，不反映tau聚集體。MTBR-tau243被提出作為新的CSF標(biāo)志物，與tau-PET相關(guān)性高，有望提高AD評(píng)估。聯(lián)合多個(gè)標(biāo)志物可預(yù)測(cè)tau-PET和認(rèn)知障礙。

1. 參與者的特點(diǎn)

BioFINDER-2隊(duì)448人，多數(shù)認(rèn)知障礙（281人，63%），分為四組：81 CU-、79 CU+、90 MCI+、102 AD+、96非AD。平均年齡70.9±8.4歲，221女性，258攜APOE ε4。Knight ADRC隊(duì)219人，大多無(wú)認(rèn)知障礙（171人，78%），分為四組：83 CU-、88 CU+、35輕AD和13 AD+。平均年齡71.2±6.6歲，112女性，96攜APOE ε4。兩隊(duì)列測(cè)CSF生物標(biāo)志物，包括MTBR-tau243和磷酸化tau殘基。MTBR-tau243在非AD tauo病未增，顯示AD相關(guān)tau特異性。CU+與CU- MTBR-tau243無(wú)顯著差異。兩高M(jìn)TBR-tau243異常值為MAPT R406W突變攜帶者，淀粉樣蛋白陰性但tau-PET陽(yáng)性。

2. 腦脊液標(biāo)記物與淀粉樣蛋白或tau測(cè)量值之間的聯(lián)系

研究使用線(xiàn)性回歸模型，調(diào)整了年齡和性別，評(píng)估了CSF中多個(gè)蛋白質(zhì)標(biāo)志物（如pT217/T217和MTBR-tau243）與淀粉樣蛋白PET和tau-PET的關(guān)系（圖1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pT217在淀粉樣蛋白PET方面具有很高的相關(guān)性，而MTBR-tau243在tau-PET方面具有更強(qiáng)的相關(guān)性。此外，pT217與CSF Aβ42/40的相關(guān)性也最強(qiáng)，而MTBR-tau243與之相關(guān)性較低。對(duì)于不同的Braak區(qū)域，MTBR-tau243與淀粉樣蛋白PET的相關(guān)性最高。

圖1. 腦脊液生物標(biāo)志物與淀粉樣蛋白PET和tau-PET之間的聯(lián)系

3. 由淀粉樣蛋白和tau病理解釋的生物標(biāo)志物變異

作者對(duì)淀粉樣蛋白和tau病理在CSF生物標(biāo)志物中的變異比例進(jìn)行了評(píng)估。在BioFINDER-2隊(duì)列中，淀粉樣蛋白-PET更好地解釋了CSF pT217/T217水平的變異 （圖2）。CSF pT231/T231和pT181/T181也由Aβ病理更好地解釋。CSF MTBR-tau243濃度的變異更多地受tau病理解釋。tau和淀粉樣蛋白對(duì)CSF pT205/T205的貢獻(xiàn)相似。在Knight ADRC隊(duì)列中觀(guān)察到類(lèi)似趨勢(shì)，盡管CSF生物標(biāo)志物與Aβ病理學(xué)相關(guān)性更大。CSF Aβ42/40比tau-PET更好地解釋了CSF pT217/T217水平。CSF Aβ42/40仍然是與CSF pT231/T231和pT181/T181最相關(guān)的因素。tau病理學(xué)仍然是解釋MTBR-tau243水平差異的主要因素。對(duì)于pT205/T205，主要貢獻(xiàn)者是tau病理學(xué)，盡管在Knight ADRC中差異不顯著。

圖2. 由淀粉樣蛋白-PET和tau-PET解釋的腦脊液生物標(biāo)志物水平的變化比例

4. CSF生物標(biāo)志物的縱向變化

BioFINDER-2隊(duì)列使用縱向數(shù)據(jù)研究淀粉樣蛋白（A）和tau（T）病理狀態(tài)（+和-）對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物的影響。采用雙向Wilcoxon測(cè)試和線(xiàn)性混合模型，考察不同組（A?/T?、A+/T?和A+/T+）的腦脊液變化軌跡，當(dāng)時(shí)間相互作用顯著時(shí)。淀粉樣蛋白狀態(tài)依據(jù)CSF Aβ42/40水平，tau則根據(jù)tau-PET測(cè)量分化。結(jié)果表明，CSF中pT217/T217、pT181/T181和pT231/T231在A(yíng)+T-組增長(zhǎng)最快，而pT205/T205和MTBR-tau243在A(yíng)+T+組增長(zhǎng)最快（圖3）。CSF MTBR-tau243尤其能反映tau-PET陽(yáng)性個(gè)體的AD進(jìn)展。淀粉樣蛋白PET驗(yàn)證了這些結(jié)果。

圖3. 縱向腦脊液生物標(biāo)志物隨基線(xiàn)淀粉樣蛋白和tau狀態(tài)而變化

5. CSF和PET生物標(biāo)志物與MMSE評(píng)分的關(guān)聯(lián)

作者研究了腦脊液和PET生物標(biāo)志物與常見(jiàn)癡呆癥評(píng)估（MMSE）的關(guān)聯(lián)。兩個(gè)隊(duì)列的參與者使用根據(jù)年齡、性別和教育水平進(jìn)行調(diào)整的線(xiàn)性回歸模型進(jìn)行了評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，MTBR-tau243與MMSE分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，不論是在所有參與者中，還是在淀粉樣蛋白陽(yáng)性參與者中（圖4）。這些關(guān)聯(lián)強(qiáng)于pT217/T217，尤其在淀粉樣蛋白陽(yáng)性參與者中。然而，與CSF生物標(biāo)志物相比，tau-PET與MMSE相關(guān)性更高。

圖4. CSF生物標(biāo)志物和MMSE之間的聯(lián)系

總結(jié)

這些研究結(jié)果證實(shí)CSF MTBR-tau243可有效反映AD后期tau病理學(xué)變化，關(guān)聯(lián)臨床和認(rèn)知癥狀。建議將其納入AD病理學(xué)和A/T/(N)標(biāo)準(zhǔn)，替代p-tau測(cè)量。MTBR-tau243適用于評(píng)估AD tauopathy和追蹤非淀粉樣蛋白藥物治療效果。與淀粉樣變化不同，CSF MTBR-tau243可確認(rèn)AD tau病理學(xué)，提高AD生物標(biāo)志物診斷準(zhǔn)確性，有助于新療法開(kāi)發(fā)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

參考文獻(xiàn)

Horie K, Salvadó G, Barthélemy NR, et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer's disease. Nat Med. 2023;29(8):1954-1963. doi:10.1038/s41591-023-02443-z

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：