最近一直出差，原本要好的咳嗽又加重了，在跟客戶吃飯的餐桌上都差點咳得吐了，在回酒店的車上也是咳吐了。對于這個疾病，后遺癥還是要注意，保養(yǎng)好身體。默沙東的新冠治療藥物——莫諾拉韋膠囊，最近的信息是后臺結(jié)實的一位朋友給的，原本不想寫的，但看到朋友圈，MSD已經(jīng)開始招聘莫諾拉韋膠囊的銷售崗了。讓我突然對醫(yī)藥銷售市場的格局產(chǎn)生了新的認(rèn)知：追逐熱點，往往產(chǎn)生絢爛之后的虛無感。既往內(nèi)卷PD-1賽道，后來開卷ADC和雙抗，更前沿的PDC和Protac和基因治療等，入局的企業(yè)實在是少，理念大于實踐，開卷不了。原本布局的新冠治療賽道，被布洛芬給按在地上摩擦，但已經(jīng)上市的一眾新冠口服藥物，也是箭在弦上，不得不發(fā)，只能開干。

——默沙東M藥快訊——

2023年1月13日，默沙東與Ridgeback生物技術(shù)公司合作研發(fā)的抗新冠病毒口服藥物莫諾拉韋膠囊(Molnupiravir，商品名：利卓瑞?)中國首發(fā)儀式由國藥集團(tuán)國藥控股股份有限公司(以下簡稱“國藥控股”）在外高橋保稅區(qū)倉庫舉辦。這意味著繼2022年12月29日利卓瑞?獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應(yīng)急附條件批準(zhǔn)后，從今天起正式供往全國各地。上海市藥品監(jiān)督管理局副局長郭術(shù)廷、上海市外高橋保稅區(qū)管理局副局長趙宇剛、上海市外高橋保稅區(qū)海關(guān)副關(guān)長戴倩、上海市食品藥品檢驗研究院黨委書記楊全、國藥集團(tuán)國藥控股總裁劉勇、副總裁陳戰(zhàn)宇、默沙東全球高級副總裁兼默沙東中國總裁田安娜（Anna Van Acker）等出席首發(fā)儀式。

首發(fā)儀式剪彩

• 2022年12月29日，國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序附條件批準(zhǔn)默沙東新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO，Molnupiravir），用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者，例如伴有高齡、肥胖或超重、慢性腎臟疾病、糖尿病、嚴(yán)重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活動性癌癥等重癥高風(fēng)險因素的患者。

——鹽野義與正大天晴——

• 2022年12月29日，中國生物制藥發(fā)布公告稱，公司附屬公司正大天晴與平安鹽野義簽訂獨家市場推廣協(xié)議。據(jù)此，正大天晴獲授予Ensitrelvir在中國大陸地區(qū)的獨家市場推廣權(quán)，初步為期五年。

• 這里就牽扯到我一條之前追蹤的消息：全球第二款獲批的3CL蛋白酶抑制劑為日本鹽野義制藥研發(fā)的Ensitrelvir（Xocova），日前，鹽野義發(fā)布消息稱，為了在中國穩(wěn)定供應(yīng)已在日本獲得緊急批準(zhǔn)的新冠治療藥，該公司已與當(dāng)?shù)仄髽I(yè)展開合作。合作方為中國大型制藥企業(yè)“上海醫(yī)藥”旗下專門從事流通銷售業(yè)務(wù)的子公司。如果新冠治療藥在中國獲批，將從日本出口，并由該子公司獨家負(fù)責(zé)中國市場的批發(fā)銷售。

按我的理解，是上海醫(yī)藥旗下的流通子公司負(fù)責(zé)配送Xocova，正大天晴負(fù)責(zé)Xocova在相關(guān)診療機構(gòu)的銷售。

——輝瑞Paxlovid——

• 另一款全球首個獲批的3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid也頻傳消息，Paxlovid于今年2月在國內(nèi)獲批上市，此前曾以2300元/盒的價格被臨時納入醫(yī)保，在醫(yī)保定點醫(yī)院處方Paxlovid即可享受醫(yī)保報銷待遇。同時，近期還有網(wǎng)傳消息稱，北京計劃在各社區(qū)醫(yī)院配置Paxlovid，對社區(qū)醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)后，由社區(qū)醫(yī)生指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)新冠患者服用進(jìn)行抗病毒治療，相關(guān)費用納入北京醫(yī)保甲類報銷。在近期即將舉行的醫(yī)保談判中，也有傳言，Paxlovid將進(jìn)行降價。

  綜上所述，由于傳播率實在是廣泛，且有恐慌情緒發(fā)酵，對于最新治療藥物的快速批準(zhǔn)勢在必行。Paxlovid、Molnupiravir，Ensitrelvir已經(jīng)在國內(nèi)即將迎來內(nèi)卷之戰(zhàn)。輝瑞肯定是自己做P藥，默沙東自己肯定開干M藥，鹽野義因為沒有銷售渠道，借助正大天晴的營銷能力進(jìn)行快速布局。價格戰(zhàn)可期，但真正的療效如何呢？這才是本號存在的目的所在，那就從已有的療效數(shù)據(jù)上來非頭對頭對比吧。

  
  

  ——SARS-CoV-2——

  
  

  
  

  SARS-CoV-2

  SARS-CoV-2（新型冠狀病毒）是一種有包膜的正義單鏈RNA病毒，基因組大小約為 29.9 kb。可以編碼4個結(jié)構(gòu)蛋白 (S, E, M和N) 和16個非結(jié)構(gòu)蛋白 (nsp1-16)。最外層是刺突糖蛋白 (S, Spike Protein)， 刺突下面是病毒包膜：由膜糖蛋白 (M, Membrane Protein) 和小包膜糖蛋白 (E, Envelope Protein) 構(gòu)成， 包膜的內(nèi)部是一個RNA基因鏈條和核衣殼蛋白 (N, Nucleocapsid Protein) 構(gòu)成的螺旋折疊結(jié)構(gòu)。

  
  

  
  

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  SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)

  
  

  SARS-CoV-2 Spike Protein

  SARS-CoV-2的Spike Protein由兩個功能亞基組成：S1亞基和S2亞基。S1亞基由N端結(jié)構(gòu)域 (NTD) 和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (RBD) 組成。S1亞基的功能是與宿主細(xì)胞上的受體結(jié)合。S2亞基包含F(xiàn)P, HR1, CH, CD, HR2, TM和CT。S2亞基的功能是融合病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜。S1和S2亞基邊界處的裂解位點稱為S1/S2蛋白酶裂解位點。對于所有冠狀病毒，宿主蛋白酶在S2切割位點切割刺突糖蛋白，激活蛋白質(zhì)，改變刺突蛋白構(gòu)象，通過不可逆構(gòu)象變化融合病毒和宿主細(xì)胞的膜。

• Spike 蛋白與細(xì)胞結(jié)合示意圖
  

  
  

  簡而言之，SARS-CoV-2是一種RNA病毒，主要通過Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）結(jié)合宿主細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）。S蛋白S1亞單位的N端結(jié)構(gòu)域（S1-NTD）和C端結(jié)構(gòu)域（S1-CTD）都能作為受體結(jié)合域（RBD）。一般認(rèn)為S1-NTD結(jié)合糖類受體，S1-CTD結(jié)合蛋白類受體。繼而病毒基因組通過以下兩種方式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)：

  
  

  
  

  病毒基因組也作為信使RNA發(fā)揮作用，通過宿主細(xì)胞機制翻譯出一系列蛋白質(zhì)，如3CLPro（3C樣蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）。

  SARS-CoV-2基因組還編碼結(jié)構(gòu)蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。RdRP對病毒復(fù)制至關(guān)重要，因此是抗SARS-CoV-2藥物的一個有吸引力的靶點。

  
  

  
  

  簡而言之，抗新冠病毒感染的藥物作用機制可以歸納為兩大類：

  
  

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  ?SARS-CoV-2的感染機制及潛在治療靶點

  
  

  
  

• ?SARS-CoV-2的感染機制及潛在治療靶點?

  
  

  
  

  
  

  對于疫苗的相關(guān)研究，可能現(xiàn)階段，更為關(guān)注的是口服特效藥的進(jìn)展，遂接下來，主要聚焦新冠口服藥的作用機制和代表藥物。
  

  
  

  
  

  新冠口服藥物的作用機制

  Molnupiravir?療效

  Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點為RdRp。

  Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，Molnupiravir降低了約50%的住院率或死亡風(fēng)險，7.3%接受Molnupiravir的患者在隨機分組后的第29天住院或死亡，而安慰劑治療的患者有14.1%。在第29天時，在接受Molnupiravir的患者中沒有死亡報告，而在接受安慰劑的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰劑組中，發(fā)生的任何級別不良事件分別為35%和40%。藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，與安慰劑組（3.4%）相比，Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而停止治療的受試者較少。
  

  
  

  
  

  Paxlovid作用機制
  

  
  

  早在2002年，為了應(yīng)對SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實驗中，它能夠強力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個氨基酸組成，可進(jìn)一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關(guān)復(fù)制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個結(jié)構(gòu)域組成，兩個單體相互作用形成包含底物結(jié)合位點的口袋結(jié)構(gòu)?；钚灾行奈挥诮Y(jié)構(gòu)域I和II之間的縫隙中，催化位點為145位的Cys和41位的His。

  
  

• ?SARS-CoV-2 Mpro的三維結(jié)構(gòu)?

  
  

  SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動Paxlovid進(jìn)入臨床。

  
  

  
  

  Paxlovid療效

  
  

  2021年11月5日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒療法在2/3期臨床試驗中顯著降低新冠患者住院率和死亡風(fēng)險?；诜e極的臨床結(jié)果，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會建議提前結(jié)束臨床試驗。

  
  

  這項2/3期臨床試驗在非住院新冠患者中進(jìn)行，患者在新冠癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風(fēng)險降低了89%。在Paxlovid組，0.8%（3/389）的患者在28天內(nèi)需要住院，對照組中這一比例為7.0%（27/385）。而且，在對照組中有7名患者不幸去世，Paxlovid組這一數(shù)值則為0。

  
  

  Molnupiravir與Paxlovid的比較

  
  

  首先說明一點，由于是不同的試驗，直接拿來對比是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。但僅從各自的試驗結(jié)果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢，Paxlovid能夠?qū)⒆≡?死亡風(fēng)險降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外，從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復(fù)制過程；而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復(fù)制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質(zhì)。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性，這仍然有待進(jìn)一步的研究驗證。

  Ensitrelvir

  
  

  Ensitrelvir與輝瑞Paxlovid同屬于新型3CL蛋白酶抑制劑，通過選擇性地抑制3CL蛋白酶從而抑制SARS-CoV-2的增殖。

  
  

  在鹽野義公布的Ensitrelvir IIb期研究結(jié)果中，研究者評估了各組中病毒滴度陽性的患者比例。相比安慰劑組，第4天低劑量組和高劑量組病毒滴度陽性患者比例分別下降了98.1%和94.6%，均達(dá)到顯著性差異。病毒滴度陽性轉(zhuǎn)陰所需時間方面，低劑量組和高劑量組較安慰劑組分別縮短了40小時和30小時，顯示出迅速清除病毒的作用。
  

  
  

  后續(xù)進(jìn)行的III期臨床試驗結(jié)果顯示，在入組的1821名輕癥至中等癥狀患者中（無論其是否有重癥化風(fēng)險或是否接種過疫苗），Ensitrelvir針對奧密克戎毒株典型的COVID-19五大癥狀（鼻塞╱流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦）均有明顯改善，癥狀消失時間達(dá)到了主要終點，同時在次要終點病毒滴度轉(zhuǎn)陰時間上也顯著優(yōu)于安慰劑。

  
  

  在安全性方面，根據(jù)II期及III期臨床試驗結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良事件及副作用。同時由于Ensitrelvir不需使用其他藥物作為增強劑，減少藥物相互作用的風(fēng)險，對可能合并其他基礎(chǔ)疾病的老年患者的依從性較佳。
  

  
  

  
  

  
  

  結(jié)語

  
  

  新冠口服藥有望與新冠疫苗、中和抗體和其它新冠療法一起，為人們提供多重保護(hù)，遏制疫情的發(fā)展蔓延?？诜》肿铀幬餅槲唇臃N疫苗，或?qū)σ呙绶磻?yīng)不佳的免疫功能低下人群，提供了一種防止疾病加重的方法。期望隨著疫苗接種率的提升和相關(guān)治療藥物的問世，疫情對于世界生產(chǎn)和生活的沖擊能夠早日消彌。

  
  

  最后想說的是，內(nèi)卷是這個時代的主旋律。為什么現(xiàn)在人越來越卷，從幼兒園就開始卷？因為不僅上升機會日益匱乏，已有的社會階層還難以守住，輕易就能往下崩塌兩三個層級。從中產(chǎn)塌入赤貧，只在一夜之間。所以每個人都在焦慮，都在卷。??????????????????????為什么上升機會匱乏并且階層極易往下坍塌？因為產(chǎn)業(yè)外遷正在加速，社會財富在整體減少，蛋糕變小了。這種情況，短時間內(nèi)不會有任何改變。在存量財富資源絞殺時代背景下去看目前醫(yī)藥市場的競爭，你會發(fā)現(xiàn)相較于以往，很多的縱橫捭闔，但燦爛之后是虛無，還是找準(zhǔn)你自己發(fā)展的賽道，持之以恒吧，馬上到站了，水文一篇。明日開始正常更文。

• 另一類是阻止新病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點如3CLPro，PLpro、RdRp等。這些靶點也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點。如Paxlovid是3CLPro抑制劑；Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點為RdRp。

• 一類是阻止病毒和宿主細(xì)胞結(jié)合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點；

• 在被絲氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接與質(zhì)膜融合；

• 利用宿主細(xì)胞的內(nèi)吞機制，內(nèi)吞病毒粒子在內(nèi)核體中經(jīng)歷一系列激活步驟。