近期，北京大學(xué)葛顥教授在《中國科學(xué)：數(shù)學(xué)》第九期發(fā)表綜述文章《隨機數(shù)學(xué)理論與單分子和單細胞生物物理化學(xué)的交叉》，介紹了相關(guān)領(lǐng)域的研究背景和研究進展。本文為綜述文章引言部分。

撰文 | 葛顥

隨機過程是從20世紀初開始發(fā)展起來的一門數(shù)學(xué)分支，從它誕生開始就一直與物理學(xué)、化學(xué)乃至生物學(xué)有著千絲萬縷的聯(lián)系。例如，在物理學(xué)方面，Einstein首先從概率分布的角度研究了擴散和布朗運動，這也被認為是隨機過程理論的起源之一。隨后，物理化學(xué)家Langevin引入了隨機力（白噪聲），提出了單個膠體粒子在溶液中運動的隨機動力學(xué)方程，稱為Langevin方程，這也是隨機微分方程的起源之一。時至今日，Langevin方程依然是重要的分子動力學(xué)模型之一。20世紀30年代，物理化學(xué)家Onsager利用隨機過程的可逆性加上線性化思想推導(dǎo)出了著名的倒易關(guān)系，是第一個在近平衡系統(tǒng)中廣泛成立的規(guī)律，他因此獲得了1968年的諾貝爾化學(xué)獎。20世紀中葉，化學(xué)家Flory利用隨機過程、統(tǒng)計物理和物理化學(xué)的知識，系統(tǒng)性地定量分析了高分子聚合物的特性，并因此獲得了1974年的諾貝爾化學(xué)獎。不僅如此，F(xiàn)lory在研究單個聚合物分子物理化學(xué)性質(zhì)的過程中，還提出了自回避隨機游動的數(shù)學(xué)模型，而這個模型隨后在隨機過程領(lǐng)域引起了不小的反響，至今該模型的尺度變換極限與Schramm-Loewner演化（SLE）對應(yīng)關(guān)系的嚴格證明仍然是隨機過程領(lǐng)域尚未解決的重要問題之一。

在生物學(xué)方面，最負盛名的例子是20世紀40年代實驗生物學(xué)家Luria和物理學(xué)家Delbrück的工作，他們利用隨機過程中二項分布逼近泊松分布的事實，結(jié)合噬菌體的實驗觀察，第一次在實驗上證實了變異是隨機自發(fā)發(fā)生的，即在環(huán)境變化之前就產(chǎn)生了，而且可以遺傳，并利用分支過程的隨機模型計算出了細菌變異的速率。因為這項工作，Luria和Delbrück獲得了1969年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。要知道在那個年代，遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸(DNA)的結(jié)構(gòu)還未曾知曉。還有一個很有趣的例子是，1972年，三位化學(xué)家Magde，Elson和Webb[1]利用布朗運動的相關(guān)知識和自相關(guān)函數(shù)方法發(fā)明了熒光相干光譜（FCS）的實驗技術(shù)，這已成為研究亞宏觀化學(xué)反應(yīng)和擴散過程的標準實驗手段，這也是隨機過程知識對于實驗技術(shù)手段的一次經(jīng)典貢獻。早在1940年，還有兩項里程碑的工作對于日后隨機過程和生物物理化學(xué)的交叉起到了極大的推動作用。一項是物理學(xué)家Kramers[2]利用Langevin方程對于描述單個大分子結(jié)構(gòu)變化的異構(gòu)化學(xué)反應(yīng)建模，并在雷諾數(shù)比較小(恰好對應(yīng)于單個細胞和單個分子的情形)時，計算出了異構(gòu)化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率，可以說是第一次用隨機模型驗證了20世紀30年代提出的著名的化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)理論。當時人們對于大分子的化學(xué)反應(yīng)知之不多，特別是對于完全由隨機性驅(qū)動的化學(xué)反應(yīng)更是幾乎沒有認識，那個時候正是量子效應(yīng)驅(qū)動的化學(xué)反應(yīng)理論如日中天的時候。直到20世紀70-80年代，Kramers的理論才慢慢被重新發(fā)現(xiàn)和推廣，那是因為人們可以觀察到單個蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)變化了，而其結(jié)構(gòu)變化之大已經(jīng)脫離了量子驅(qū)動的范圍，必須用熱運動和隨機過程來描述和分析。關(guān)于Kramers理論的嚴格數(shù)學(xué)推導(dǎo)，也是到了2000年之后才最終完成的，當然數(shù)學(xué)家得到的結(jié)果要更一般，不僅刻畫了化學(xué)反應(yīng)速率的漸近性質(zhì)，還刻畫了化學(xué)反應(yīng)等待時間的漸近指數(shù)分布性質(zhì)[3]。1940年的另一項里程碑式的工作是Delbrück[4]提出了可以用化學(xué)中的主方程模型來刻畫細胞的分裂和增殖以及變異。以此為開端，化學(xué)家們就紛紛開始用化學(xué)主方程模型來刻畫生物化學(xué)系統(tǒng)內(nèi)各種化學(xué)物質(zhì)的分子數(shù)目隨時間的變化，或者所有可以用類似化學(xué)反應(yīng)來刻畫的系統(tǒng)的隨機動力學(xué)。從20世紀70年代末開始，就有生物物理學(xué)家開始用化學(xué)主方程模型對于單細胞中的轉(zhuǎn)錄翻譯等過程建立模型，推導(dǎo)出了不少有趣的結(jié)果，但是直到20世紀90年代末，當人們開始可以測量到單個細胞中化學(xué)分子數(shù)目隨時間的變化過程之后，化學(xué)主方程模型才真正得到廣泛的應(yīng)用，而物理化學(xué)家Gillespie[5]在20世紀70年代中葉提出的化學(xué)主方程隨機模擬方法也一下子名聲大噪，其背后的原理是概率學(xué)家Doob在20世紀50年代證明了的數(shù)學(xué)定理。近十多年來，“隨機數(shù)學(xué)理論與生物物理化學(xué)的交叉" 已經(jīng)逐漸發(fā)展成為了一個獨立的交叉學(xué)科方向，這是因為人們已經(jīng)可以定量觀測到從單個分子到單個細胞尺度的隨機現(xiàn)象(軌道)，使得隨機過程非常自然地成為了描述這些亞宏觀尺度現(xiàn)象的數(shù)學(xué)模型，而且這些非平衡亞宏觀生命活動中蘊含著豐富的未知隨機規(guī)律。

緊扣實際問題，與具體實驗數(shù)據(jù)和實驗現(xiàn)象緊密結(jié)合，近年來越來越成為交叉學(xué)科發(fā)展的趨勢和方向，而在這一過程中，數(shù)學(xué)已經(jīng)并將不斷地為其他學(xué)科創(chuàng)造出真正有意義的應(yīng)用。本文作者從自己的科研方向和研究內(nèi)容出發(fā)，從幾個側(cè)面綜述對于隨機數(shù)學(xué)理論與單分子和單細胞生物物理化學(xué)的這一交叉領(lǐng)域的理解。本綜述介紹的交叉學(xué)科工作，總體而言，可以粗粗地分成兩類。一類是理論味道較為濃厚的，數(shù)學(xué)和物理的模式更加凸顯，追求的是理論上的創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)新的生物物理化學(xué)規(guī)律，或者給出已知的生物物理化學(xué)規(guī)律的嚴格證明及其成立的條件，也比較重視數(shù)學(xué)的嚴格性。而另一類則更多的是針對具體生物物理化學(xué)問題的建模、模擬和分析，對于隨機過程艱深理論的要求相對不高，更在乎實用性而不是嚴格性，不過背后都有嚴格數(shù)學(xué)理論的支撐. 在這類工作中，難點在于理解實驗和實驗學(xué)家的需求，以及如何將基于實驗觀察的科學(xué)直觀轉(zhuǎn)變?yōu)樵鷮嵉臄?shù)學(xué)模型。

參考文獻

[1] Magde D, Elson E, Webb W W. Thermodynamic fluctuations in a reacting system——measurement by fluorescence correlation spectroscopy. Phys Rev Lett, 1972, 29: 705–708

[2] Kramers H A. Brownian motion in a field of force and the diffusion model of chemical reactions. Physica, 1940, 7: 284–304

[3] Gayrard V, Bovier A, Eckhoff M, et al. Metastability in reversible diffusion processes I: Sharp asymptotics for capacities and exit times. J Eur Math Soc (JEMS), 2004, 6: 399–424

[4] Delbrück M. Statistical fluctuations in autocatalytic reactions. J Chem Phys, 1940, 8: 120–124

[5] Gillespie D T. A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. J Phys Chem, 1976, 22: 403–434

作者簡介

葛顥

北京大學(xué)北京國際數(shù)學(xué)研究中心博雅特聘教授，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心研究員。2009年獲得中國數(shù)學(xué)會“鐘家慶數(shù)學(xué)獎”、2016年入選教育部長江學(xué)者獎勵計劃青年學(xué)者名單，2022年獲得國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金項目。

本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號“中國科學(xué)雜志社”，葛顥. 隨機數(shù)學(xué)理論與單分子和單細胞生物物理化學(xué)的交叉. 《中國科學(xué)：數(shù)學(xué)》, 2023, 53: 1163–1180。