相信“陽(yáng)康”后的大家都深有體會(huì)，新冠病毒感染除了發(fā)燒外還出現(xiàn)了因人而異的多種癥狀，如咳嗽、腦霧、鼻塞、多痰等，這些癥狀在一段時(shí)間內(nèi)都能恢復(fù)；而多發(fā)于老年群體的更為隱匿的癥狀——沉默性缺氧，卻可能對(duì)多器官功能產(chǎn)生不可逆的損傷甚至危及生命。

生理狀態(tài)下，機(jī)體存在一套感受和調(diào)節(jié)缺氧的精細(xì)系統(tǒng)，通過(guò)頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器將低氧信號(hào)傳到腦干呼吸中樞，并引起嘆息、呼吸頻率增加、潮氣量增加等一系列呼吸反應(yīng)來(lái)維持血氧平衡。然而調(diào)節(jié)缺氧相關(guān)呼吸反應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制尚不明確。

近日，密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所李鵬教授團(tuán)隊(duì)在Cell出版社雜志Current Biology上發(fā)表論文“A carotid body-brainstem neural circuit mediates sighing in hypoxia”，發(fā)現(xiàn)低血氧狀態(tài)通過(guò)頸動(dòng)脈體被腦干孤束核（the nucleus of the solitary tract，NTS）感知，后者投射到呼吸中樞（the preB?tzinger complex，the preB?tC）并啟動(dòng)嘆氣反應(yīng)，從而提高血氧含量。

缺氧引起的低氧換氣反應(yīng)除了嘆氣還有呼吸頻率的改變等，為了闡明缺氧時(shí)不同換氣反應(yīng)的特征，研究人員給予小鼠正常氧氣（21%）和低氧刺激（15%、10%），利用無(wú)束縛全身體積描記系統(tǒng)記錄小鼠呼吸情況，發(fā)現(xiàn)降低空氣氧含量時(shí)小鼠的嘆氣頻次顯著上升并一直維持到恢復(fù)正?？諝庋鹾?，而呼吸頻率、潮氣量和每分鐘換氣量卻只在低氧刺激開(kāi)始時(shí)輕微上升隨后快速回到正常水平。同時(shí)在正常血氧和低氧狀態(tài)下，嘆氣都能迅速提升血氧含量。說(shuō)明在缺氧時(shí)機(jī)體會(huì)優(yōu)先通過(guò)嘆氣來(lái)提高血氧含量。

圖二 缺氧優(yōu)先引起嘆氣反應(yīng)來(lái)提高血氧含量

那么調(diào)節(jié)缺氧狀態(tài)下嘆氣反應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路是什么呢？生理學(xué)上已經(jīng)證明血氧是由頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器感受，并通過(guò)迷走神經(jīng)節(jié)-足神經(jīng)節(jié)（nodose-jugular-petrosal ganglion，NJP）中繼傳入腦干NTS區(qū)域。

染料和狂犬病毒逆向聯(lián)合示蹤實(shí)驗(yàn)證明，NJP的神經(jīng)元分別連接頸動(dòng)脈體和NTS中的胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，Grp）陽(yáng)性神經(jīng)元，且這部分GRP神經(jīng)元在小鼠低氧刺激后被顯著激活。于是，研究人員利用光遺傳激活麻醉小鼠NTS的GRP神經(jīng)元，在小鼠上可以誘發(fā)類似嘆氣的、長(zhǎng)而深的換氣，以及膈肌強(qiáng)烈收縮的反應(yīng)。

因?yàn)閜reB?tC是啟動(dòng)呼吸動(dòng)作的中樞，研究人員利用光遺傳激活NTSGrp神經(jīng)元投射到preB?tC的末梢，也能一定程度誘發(fā)嘆氣樣動(dòng)作。這種現(xiàn)象在清醒自由活動(dòng)小鼠中光遺傳或者化學(xué)遺傳激活NTSGrp神經(jīng)元時(shí)同樣存在。（圖三）

圖三 激活NTSGrp-preB?tC神經(jīng)元可以誘發(fā)嘆氣反應(yīng)

接著研究人員證明了這條環(huán)路在缺氧引起嘆氣的反應(yīng)中是否必要。雙側(cè)消融NTSGrp神經(jīng)元后缺氧引起的嘆氣頻次顯著減少，但不影響正常空氣氧含量狀態(tài)下嘆氣頻次、以及呼吸頻率和潮氣量；利用化學(xué)遺傳學(xué)抑制NTSGrp神經(jīng)元、或光遺傳學(xué)抑制NTSGrp-preB?tC末梢也能觀察到類似的效應(yīng)。以上結(jié)果說(shuō)明NTSGrp-preB?tC對(duì)于缺氧誘發(fā)嘆氣的反應(yīng)是充分必要的。

然而，進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，嘆氣反應(yīng)被抑制的小鼠在受到缺氧刺激時(shí)血氧濃度并沒(méi)有下降，又因?yàn)橐种茋@氣反應(yīng)不影響正常的呼吸頻率，說(shuō)明存在其他生理機(jī)制維持血氧濃度。因?yàn)槿毖蹩梢砸鹦穆噬仙龔亩黾有呐帕浚芯咳藛T觀察到抑制了NTSGrp神經(jīng)元的小鼠不管在正常血氧還是受到缺氧刺激下心率都顯著上升，說(shuō)明嘆氣被抑制后可通過(guò)心率增加維持血氧平衡。

總 結(jié)

為了對(duì)抗缺氧損害，機(jī)體進(jìn)化除了多種生理機(jī)制來(lái)維持血氧平衡，本研究發(fā)現(xiàn)了嘆氣反應(yīng)對(duì)缺氧程度敏感，可以作為患者缺氧狀態(tài)的評(píng)判依據(jù)；同時(shí)，通過(guò)增加患者嘆息頻次有助于其血氧水平的恢復(fù)。

除此之外，本研究解析了調(diào)節(jié)嘆氣反應(yīng)的腦干環(huán)路，為探究大腦尤其是NTS作為內(nèi)感受中樞，調(diào)控不同呼吸效應(yīng)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

原文鏈接：

https:// doi.org/10.1016/j.cub.2023.01.019

參考文獻(xiàn)：

Yao Y, Chen J, Li X, Chen ZF, Li P. A carotid body-brainstem neural circuit mediates sighing in hypoxia. Curr Biol. 2023 Jan 31:S0960-9822(23)00019-2. doi: 10.1016/j.cub.2023.01.019. Epub ahead of print. PMID: 36750092.

編譯作者：夏洛特（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）