——快 訊——

北京時間2023年2月27日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的昂戈瑞西單抗（抗PCSK9單克隆抗體，產品代號：JS002）治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（研究編號：JS002-003和JS002-006）均達到主要研究終點。相關研究結果計劃在未來國際學術會議上予以公布。

而2022年，康方生物（9926. HK）與東瑞制藥共同開發(fā)的伊努西 (PCSK9單抗，AK102)?治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥，HeFH）和混合型高脂血癥的隨機、 雙盲、 安慰劑對照關鍵注冊性Ⅲ期臨床研究成功達到預設終點。這標志著公司非腫瘤業(yè)務也已逐漸進入收獲期。

2022年6月13日，信達生物發(fā)布公告，國家藥品監(jiān)督管理局受理信達生物自主研發(fā)的托萊西單抗注射液（PCSK9單克隆抗體注射液，研發(fā)代碼:IBI306）的新藥上市申請。托萊西單抗的推進速度還是非?？斓?。截至目前，IBI306 三項主要關鍵注冊臨床研究均已完成且均順利達到主要研究終點，其中 CREDIT-2 研究（治療雜合子型家族性高膽固醇血癥 [HeFH]）已于 2021 年 8 月達到臨床終點。信達生物計劃就遞交 IBI306 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的適應癥上市申請與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）進行溝通。

對于降血脂市場的覬覦，PCSK9抑制劑的出現，是對他汀為王時代最具威脅的挑戰(zhàn)。目前已上市的PCSK9抑制劑，作為降低血脂和心血管事件風險的二三線治療方案已經比較可靠，但他汀類藥物憑借極其充分的臨床證據，仍是降脂治療的基石，具有不可替代的地位，這也意味著在跑贏眾多同類競爭者后，上市后，PCSK9抑制劑的重點市場還是作為他汀類藥物的補充或針對他汀不耐受患者。并且單單只看PCSK9抑制劑賽道，一眾國外大型藥企也先后布局并有產品獲批上市，而相較于口服他汀藥物來說，如若不能解決患者依從性問題，將導致整個賽道估值不如預期，接下來匯總PCSK9值得梳理的賣點，以饗讀者。

——PCSK9 有望實現口服長效——

2019年11月，諾華97億美元收購The Medicine Company，獲得其靶向PCSK9的RNAi療法Inclisiran。Inclisiran的三期臨床順利完成，藥效與PCSK9抗體相當，但重要的是，Inclisiran僅需每半年給藥一次。

2021年5月，Science Translational Medicine發(fā)表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反義寡核苷酸（ASO）藥物AZD8233的研究文章。AZD8233目前處于二期臨床研究階段，或將實現PCSK9靶點藥物的口服給藥。

口服藥物和半年一次都不是PCSK9的重點，2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Beam Therapeutics科學家合作發(fā)表的研究文章，通過CRISPR體內基因編輯，可以實現一次給藥終生有效的目標。

本文中研究人員通過LNP遞送到肝臟，一次給藥可以有效敲除肝臟PCSK9的表達，有效性可以終生維持。（以上內容摘自Armstrong 公號，并下載原文研讀確證過）實現了飽受詬病的服用方式，特別如若真正實現長效控制的話，PCSK9將真正能與他汀一戰(zhàn)。

——PCSK9 與 PD-1的協(xié)同抗腫瘤可能——

以PD-(L)1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑的成功，開啟了腫瘤免疫治療的時代，也在逐步改寫各個癌種的治療方案，但免疫檢查點抑制劑只能使10%-30%的患者治療后長期生存率獲益，大多數癌癥患者仍然無效。因此，如何提高免疫檢查點抑制劑的普遍適用性，已成為癌癥免疫治療領域最熱門的研究方向。?

來源：Nature

2020年11月11日，發(fā)表于《Nature》雜志上的一項研究，讓同樣研究火熱的PCSK9與PD-1聯系在一起。來自杜克大學、中山大學、上海交大、復旦大學等單位合作的一篇文章，揭示了PCSK9（抑制調控膽固醇代謝的關鍵蛋白）對腫瘤免疫治療的潛力，能夠有效提高腫瘤對對免疫檢查點抑制劑的響應。

來源：Nature

研究結果表明，抑制PCSK9是增強免疫檢查點抑制劑療效的一種有前途的方法。中和PCSK9可能能夠促進T細胞的瘤內浸潤，從而使腫瘤對免疫檢查點治療更敏感。該研究為未來在癌癥患者中開展調查“PCSK9抑制劑+免疫檢查點抑制劑”這種聯合治療策略的臨床試驗提供了令人信服的理論依據。

?——PCSK9 抑制劑的市場潛力——

對于降血脂市場的覬覦，PCSK9抑制劑的出現，是對他汀為王時代最具威脅的挑戰(zhàn)。目前已上市的PCSK9抑制劑，作為降低血脂和心血管事件風險的二三線治療方案已經比較可靠，但他汀類藥物憑借極其充分的臨床證據，仍是降脂治療的基石，具有不可替代的地位，這也意味著在跑贏眾多同類競爭者后，上市后，PCSK9抑制劑的重點市場還是作為他汀類藥物的補充或針對他汀不耐受患者。

根據《中國心血管病報告2018》及弗若斯特沙利文行研報告分析來看，中國高膽固醇血脂市場未來增長規(guī)?？善?。

中國的高膽固醇血癥患病率從2014年的69.8百萬人增至2018年的82.6百萬人，預期2030年將達到116.7百萬人。

PCSK9抑制劑的其中一種主要目標適應癥為高膽固醇血癥。這一適應癥人群，他汀的口服方便及多年宣教，特別是集采后的進一步降價，讓他汀在該領域的龍頭地位，仍然不可撼動。所以，中國PCSK9抑制劑所針對的市場，最精確的估測，應該是根據對他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者的數量得出。上圖說明中國高膽固醇血癥的過往和預計患病率預計2023年中國PCSK9市場將增長至149.5百萬美元，從2019年到2023年的復合年均增長率為139.7%，到2030年將進一步增至13億美元，從2023年到2030年的復合年均增長率為36.9%。

足夠有前景誘惑力的市場，自然競爭者眾。在梳理主要的競爭企業(yè)前，首先，我們來看下PCSK9結構及作用機制。

——PCSK9 的廬山真面目——

PCSK9 的晶體結構

PCSK9是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，在健康人體中，LDL-R與LDL-C結合后形成復合物，并由網格細胞胞吞入肝細胞內，二者解離后LDL-R重新回到肝細胞表面。PCSK9與LDL-C競爭性地結合肝細胞表面LDL-R，與之相互作用形成的PCSK9/LDL-R復合物進入肝細胞到達溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環(huán)到肝細胞膜表面。如此可以降低肝細胞表面的LDL-R，使得肝臟清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。針對于PCSK9靶點的抑制劑，就自然成為降低LDL-C水平的利器。

——研發(fā)種類——

目前主要的在研類型有單抗類、干擾小RNA類、反義寡核苷酸類、小分子類，從臨床試驗申請情況來看，主要以單抗為主。

目前，已有兩款藥物獲批上市，分別是Alirocumab和Evolocumab，兩者都是完全人源化的單克隆抗體，能夠結合血漿中的游離PCSK9，促進其降解。于是血漿中能與LDL-R結合的游離PCSK9減少，使再循環(huán)到肝細胞表面的LDL-R更多。其直接結果是，肝臟能夠從循環(huán)中清除更多的LDL-C，降低血漿LDL-C水平。

——在研項目——

除了獲批上市的 依洛尤單抗（evolocumab）和阿利西尤單抗（alirocumab），目前全球有多款PCSK9靶向藥物處于臨床開發(fā)階段。國內有多家公司的項目處于II/III期臨床，如君實生物的ongericimab（抗體）、信達生物的tafolecimab（抗體）、康融東方的ebronucimab（抗體）、西威埃醫(yī)藥的CVI-LM001（小分子）、恒瑞醫(yī)藥的SHR1209（抗體）。