——腫瘤疾病特征的三次跨越——

藥物研發(fā)的快速發(fā)展源自于人類對(duì)于腫瘤疾病特征認(rèn)知的不斷豐富。

2000年和2011年，全球頂尖的腫瘤研發(fā)領(lǐng)域的兩位科學(xué)家：Douglas Hanahan和Robert A Weinberg，分別在全球頂尖的《Cell》期刊上發(fā)表當(dāng)年度人類對(duì)于癌癥認(rèn)知的幾大特征。

來(lái)源：Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000

2000年，癌癥主要存在6大特征，即自給自足的生長(zhǎng)信號(hào)、對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感、逃避凋亡、無(wú)限復(fù)制的潛力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。這無(wú)疑為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了理論支撐。也是在2000年左右，針對(duì)Her2陽(yáng)性腫瘤靶向治療的大分子生物藥曲妥珠單抗（1998年上市，赫賽汀?）獲批上市，并因?yàn)槭鞘讉€(gè)針對(duì)Her2受體進(jìn)行人群篩分的藥物，無(wú)疑是精準(zhǔn)腫瘤治療理念在臨床得到實(shí)踐的一款藥物。而且影響深遠(yuǎn)至今。

• 首先是FDA要求羅氏必須得同步提供能夠有效區(qū)分Her2陽(yáng)性和陰性人群的伴隨診斷技術(shù)，由此，伴隨診斷行業(yè)，直至當(dāng)下衍生出的Biomarker：PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR。都在臨床中得到應(yīng)用并進(jìn)一步探討相關(guān)藥物療效的相關(guān)性。（詳情見(jiàn)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)Biomarker匯總（療效預(yù)測(cè)篇））。

• 另外一個(gè)深遠(yuǎn)影響是促進(jìn)了ADC藥物研發(fā)進(jìn)展。無(wú)論是一代、二代，還是現(xiàn)下風(fēng)頭強(qiáng)勁的第三代ADC藥物（DS-8201），抗體選擇基本都采用的是曲妥珠單抗。

來(lái)源：Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011

11年之后，即2011年，上述兩位作者又合作撰寫2.0版本，該論文將腫瘤特征在原有6個(gè)特征的基礎(chǔ)上增加了4個(gè)，分別是：細(xì)胞能量代謝的失控、免疫逃逸、腫瘤促炎癥作用、基因組的不穩(wěn)定性和突變。并且，將原來(lái)6個(gè)特征的概念描述進(jìn)行了些許調(diào)整。該研究成果闡述了腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境的關(guān)系，也為腫瘤靶向和免疫治療奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

基于人類對(duì)于免疫及腫瘤之間的相關(guān)性，從種子與土壤假說(shuō)到免疫監(jiān)視理論，認(rèn)知更加清晰。但批判的武器,不能代替武器的批判，理論的成熟也要依托產(chǎn)品研發(fā)綜合實(shí)力的提升。在十多年的研發(fā)失利以后，基于腫瘤免疫循環(huán)中免疫檢查點(diǎn)的負(fù)性調(diào)控機(jī)制的挖掘和抗體工程實(shí)力的提升，科研界和工業(yè)界完成了一次雙向奔赴。

腫瘤免疫循環(huán)圖

2011年，全球首款免疫檢查點(diǎn)抑制劑-Ipilimumab（伊匹木單抗）上市，2014年，?抗?PD-1單抗，Nivolumab（納武利尤單抗），Pembrolizumab

（帕博利珠單抗），先后上市。默沙東和施貴寶也因O藥和K藥迅速崛起，成為腫瘤領(lǐng)域的新貴。

來(lái)源：Hanahan D Cancer Discov.2022

2022年，Hanahan D 教授在Cancer Discov. 期刊上又發(fā)表了3.0版本，在上述10個(gè)特征的基礎(chǔ)上，又增加了4個(gè)特征，分別是表型可塑性、細(xì)胞衰老、非突變表觀遺傳重編程、多態(tài)微生物組。這一理論為腫瘤治療新靶點(diǎn)、新策略及克服耐藥提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)腫瘤系統(tǒng)治療產(chǎn)生了深刻影響。基因編輯領(lǐng)域由此也將迎來(lái)新的發(fā)展。

——雙抗的三次跨越——

無(wú)論是靶向治療還是基于分子分型的腫瘤免疫治療，切實(shí)將腫瘤治療帶來(lái)日益細(xì)化的精準(zhǔn)治療時(shí)代。但我的認(rèn)知中，正如抗生素不斷迭代升級(jí)與細(xì)菌不斷演化之間的矛盾。想要精準(zhǔn)，必然只能管中窺豹，聚焦細(xì)分的人群的獲益，無(wú)效的患者如何滿足臨床治療需求，為當(dāng)下的腫瘤治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。以當(dāng)下高度內(nèi)卷的ICIs領(lǐng)域，從PD-L1的TPS到CPS，從cut off值的5、10，不斷在演變，目的是更好的就匹配療效的相關(guān)性，但CPS大于10的患者人群，比例較低。且PD-L1的伴隨診斷行業(yè)相關(guān)解讀指標(biāo)的演變，似乎是在迎合相關(guān)性，而不是指導(dǎo)相關(guān)性。后來(lái)又摒棄TMB，進(jìn)展到MSI-H/dMMR。進(jìn)而又有液態(tài)活檢、二代基因測(cè)序。嘖嘖，限于毫厘之間的巔峰造詣的打磨，也有可能一葉障目?；仡櫮[瘤的發(fā)生發(fā)展認(rèn)知的歷程，似乎更多的是個(gè)哲學(xué)問(wèn)題，人體與細(xì)胞之間微妙的各種平衡的關(guān)系，應(yīng)該用更寬廣的視角。

來(lái)源：自制幻燈（1. Cancer?Discov. 2017 May;7(5):462-477.? ?2. Cancers 2019, 11, 1223.）

單靶點(diǎn)治療的整體患者響應(yīng)人群數(shù)量及有效性和耐藥率，無(wú)不限制單靶點(diǎn)藥物在臨床中的應(yīng)用。鑒于以不斷臨床涌現(xiàn)的Biomarker為患者人群分化治療的理念，多靶點(diǎn)多途徑聯(lián)合治療，正在解決精準(zhǔn)與廣譜之間的矛盾。

來(lái)源：自制幻燈（1.Cell 2018 Apr 5; 173(2):321-337?2. J?Pathol2014 Jan?；232（2）：199-209）

以雙抗為例，從1960年概念的提出，到截止到2022年的當(dāng)下，已經(jīng)有7款雙抗產(chǎn)品獲批上市。從治療理論來(lái)看，可大體劃分為三類：靶向T細(xì)胞和腫瘤（代表產(chǎn)品：CD3/EpCAM雙抗，卡妥索單抗），腫瘤雙靶向（代表產(chǎn)品：EGFR/c-Met雙抗，埃萬(wàn)妥單抗），雙免疫雙抗（代表產(chǎn)品：PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗）。

來(lái)源：自制幻燈（1.?MAbs. 2010 Mar-Apr; 2(2): 129–136.???2. Cancer?Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.）

Tetrabody技術(shù)平臺(tái)

卡度尼利單抗是基于康方生物的Tetrabody核心技術(shù)平臺(tái)，將康方自主研發(fā)的、已經(jīng)獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結(jié)構(gòu)與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107、MK1308）的scFv片段結(jié)合，最終形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶點(diǎn)的人源化四聚體雙特異性抗體—AK104。

AK104作用機(jī)制如下：

與正常組織和外周血細(xì)胞相比，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞共同表達(dá)PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。

目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應(yīng)用中，F(xiàn)c段所介導(dǎo)的ADCC、ADCP對(duì)療效和安全性的影響也是非常大的。

此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6和IL-8，在介導(dǎo)免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細(xì)胞損失和巨噬細(xì)胞釋放抗體依賴性細(xì)胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預(yù)后。

綜上可見(jiàn)，AK104的作用機(jī)制，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了腫瘤富集的優(yōu)勢(shì)，有效解決了O+Y雙免組合方案的毒性問(wèn)題。

——雙抗有效解決臨床研究設(shè)計(jì)的析因分析困境——

除了療效和安全性有較大程度提升以外，我們回顧下雙抗的獲批速度，埃萬(wàn)妥單抗（EGFR/c-Met雙抗）基于I期單臂試驗(yàn)獲批上市，卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）基于II期單臂試驗(yàn)獲批上市。為何可以這么一路綠燈，因?yàn)殡p抗解決了臨床尚未滿足的需求，基于患者獲益最大化的倫理，可以在沒(méi)有有效治療手段的癌癥患者人群應(yīng)用。這也是CDE和FDA針對(duì)研發(fā)逐步內(nèi)卷火熱的雙抗出臺(tái)一系列指導(dǎo)原則的要求。如果只是靶點(diǎn)簡(jiǎn)單重復(fù)，相較于雙免方案及單抗藥物，并沒(méi)有解決尚未滿足的臨床需求，則是很有可能被斃掉的。

來(lái)自自制幻燈

那大的癌種，如肺癌、胃癌、肝癌等領(lǐng)域，已經(jīng)有很多免疫單抗藥物取得突破。那尚未滿足的需求還有嗎。有的，以高度異質(zhì)性的肝癌為例，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的LEAP-002研究的失利，讓一眾靶免組合方案在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)處于頭疼狀態(tài)。按照CDE的最新要求，肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，肯定得選擇T+A組合，而想要打敗T+A 組合，必然得采用多靶點(diǎn)多藥物聯(lián)合方案，上述幻燈，我們看到，信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖都采用了三藥聯(lián)合方案進(jìn)行I/II期臨床研究拓展。那如果進(jìn)入到三期階段，必然會(huì)陷入到臨床設(shè)計(jì)的困境之中，為了分析最為有效的藥物組合，得設(shè)計(jì)成多臂研究。以A+B+C代碼為例，得設(shè)計(jì)為A+B vs A+C vs B+C vs A+B+C，記住，這還是不采用其他對(duì)照組方案的設(shè)計(jì)。如若真的要求以T+A為對(duì)照，那自然得設(shè)計(jì)成：A+B vs?A+C?vs?B+C?vs?A+B+C?vs T+A。

這就是我第二章節(jié)提到的，精準(zhǔn)腫瘤治療時(shí)代下單靶點(diǎn)藥物發(fā)展的困境。而如果設(shè)計(jì)為A+B的雙抗，或A+B+C的三抗，如果在安全性和有效性能保證的I/II期研究探索試驗(yàn)后，III期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)則相對(duì)簡(jiǎn)單很多。

發(fā)散到此，有很多觀點(diǎn)都是個(gè)人有感而發(fā)，不構(gòu)成指導(dǎo)建議。