隨著時(shí)間的推移，很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司，逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點(diǎn)ADC的概念的提出到I期試驗(yàn)的探索，無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實(shí)際的差距。在后PD-1時(shí)代的潛在明星靶點(diǎn)，Claudin18.2、CD47無疑都是極具幻想的靶點(diǎn)。且在Claudin18.2抗體III期研究成功利好基礎(chǔ)上，也有企業(yè)在布局Claudin 18.2雙抗和ADC，甚至CAR-T也有企業(yè)在研發(fā)。整體而言，風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇并存。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項(xiàng)目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

——快 訊——

2023年，隨著安斯泰來Claudin18.2抗體Zolbetuximab胃癌III期成功的持續(xù)發(fā)酵，Claudin18.2靶點(diǎn)單抗、ADC、CAR-T、雙抗研發(fā)進(jìn)度陡然加速。

且在CD47/CLDN18.2雙抗領(lǐng)域，更是累積了四款進(jìn)入臨床I期階段的雙抗。

2023年7月4日，CDE官網(wǎng)顯示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理。

2022年CLDN18.2賽道訊息

• 2022年12月8日，榮昌生物宣布：公司注射用RC118獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對(duì)胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應(yīng)癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽(yáng)性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤患者。該產(chǎn)品于2021年9月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的I期臨床試驗(yàn)批件。目前，正在進(jìn)行劑量爬坡研究，并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

• 2022年11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達(dá)到主要終點(diǎn)。

• 2022年10月1日，信達(dá)生物IBI343的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC，靶點(diǎn)為claudin18.2，具有旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見，信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢(shì)的claudin18.2靶點(diǎn)，且是以ADC的藥物形式。

——Claudin 18.2?靶點(diǎn)研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點(diǎn)前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個(gè)胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個(gè)理想的新一代抗腫瘤治療靶點(diǎn)。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽(yáng)性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽(yáng)性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，是有原因的。

CLDN18.2/CD47雙抗

除了CLDN18.2這個(gè)靶點(diǎn)在胰腺癌高表達(dá)之外，與CD47在胰腺癌的高表達(dá)有關(guān)。特別是在既往的文獻(xiàn)解讀中有發(fā)現(xiàn)，90%胰腺癌中高表達(dá)的KRAS信號(hào)與CD47緊密相關(guān)。

——致癌KRAS信號(hào)通過激活CD47驅(qū)動(dòng)肺腺癌逃避先天免疫監(jiān)視——

對(duì)于具體的研究過程不再詳述，主要探尋機(jī)制。在探究KRAS突變上調(diào)CD47表達(dá)的分子機(jī)制的過程中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)CD47存在由miR-34a介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控現(xiàn)象，接下來驗(yàn)證了KRAS突變對(duì)miR-34a的負(fù)調(diào)控作用，隨后通過一系列的分子生物學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號(hào)從而抑制miR-34a的表達(dá)，進(jìn)而緩解miR-34a對(duì)CD47的轉(zhuǎn)錄后抑制作用，最終導(dǎo)致CD47在肺腺癌細(xì)胞中出現(xiàn)異常的高表達(dá)。

KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis

（A） MEK和PI3K抑制對(duì)MEF和H358細(xì)胞中CD47、p-STAT3和總STAT3表達(dá)的影響。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和總STAT3表達(dá)水平的蛋白質(zhì)印跡分析（B）；H358細(xì)胞過度表達(dá)KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1細(xì)胞過度表達(dá)KRASWT或KRASG12D（D）；用三種KRAS siRNA轉(zhuǎn)染的H358細(xì)胞（E）；或用三種KRAS siRNA轉(zhuǎn)染的SK-LU-1細(xì)胞（F）。（G） KRAS突變調(diào)節(jié)CD47表達(dá)和巨噬細(xì)胞吞噬功能的信號(hào)通路示意圖。

解決了機(jī)制問題，就得再解決靶點(diǎn)成藥性問題。

CD47高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合釋放“別吃我”信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。靶向CD47藥物單藥和聯(lián)合治療在血液腫瘤和實(shí)體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤療效。

CLDN 18.2 ADC

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個(gè)Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進(jìn)了ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展，相較于Trop2 ADC項(xiàng)目的接連失敗，基于已成藥靶點(diǎn)的探索，是價(jià)值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽(yáng)性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點(diǎn)新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點(diǎn)的高陽(yáng)性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中，成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，惠及更多的患者。

參考文獻(xiàn)：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012IF: 33.6?Q1?.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.