“長(zhǎng)壽藥”NMN促癌？是無(wú)“疾”而終還是為“癌”發(fā)電？
導(dǎo)讀
NMN等NAD+補(bǔ)劑促癌嗎？
我們以及我們所邀請(qǐng)的學(xué)術(shù)專家，在不同場(chǎng)合多次回復(fù)過這類問題。為了就該問題進(jìn)行階段性系統(tǒng)總結(jié)，給“想要抗衰但不想得癌”的讀者一個(gè)交代，我們查閱了十年NMN、NAD+與腫瘤的研究，理清普通讀者、腫瘤患者讀者的疑慮，包括：
1) NMN、NAD+是幫助還是干擾癌癥治療？
2) NMN、NAD+是否會(huì)促進(jìn)健康人患癌？
3) NAD+整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)有多少因素與癌癥發(fā)生或加劇有關(guān)？
4) 我們應(yīng)如何看待現(xiàn)在的NMN、NAD+代謝在癌癥研究中的不同聲音？
此外，文末我們也會(huì)附上一些查閱資料后的觀點(diǎn)，請(qǐng)大家耐心閱讀。
隨著年齡增加，人體代謝發(fā)生轉(zhuǎn)變，NAD+的變化尤其突出。增強(qiáng)NAD+在衰老相關(guān)疾病，包括癌癥中表現(xiàn)出益處。
NMN對(duì)癌癥的正面作用主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：延緩衰老從而降低癌癥發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化免疫系統(tǒng)功能，以及減少癌癥治療對(duì)器官機(jī)能的損害。[1]
癌癥是衰老相關(guān)疾病，因此，NMN補(bǔ)劑作為抗衰老策略，有預(yù)防癌癥的研究證據(jù)也不足為奇。
案例一：維穩(wěn)線粒體，防治腫瘤和神經(jīng)退行性疾病
2021年發(fā)表于Curr Med Chem的綜述回顧了諸多NMN與線粒體的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)維持NAD+池、維持較好的NAD+/NADH濃度比值，有益于維持線粒體正常功能，并且有助于維持各NAD+消耗酶（通常與衰老調(diào)控相關(guān)）如Sirtuins、聚ADP-核糖聚合酶和CD38/157酶的催化活性。
文章認(rèn)為：包括NMN在內(nèi)的NAD+補(bǔ)充劑可以作為腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的潛在療養(yǎng)措施（a possible therapeutic approach）。[2]
案例二：預(yù)防肝癌
在健康細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變的過程中，DNA損傷修復(fù)不及時(shí)是重要原因。
早在2014年Cancer Cell、2015年Oncoscience雜志就先后刊登研究，表明在癌基因誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生過程中，NAD+從頭合成被抑制導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)困難，是癌癥發(fā)生的重要原因。
作者認(rèn)為，倘若在癌基因激活后、HCC發(fā)生之前及時(shí)補(bǔ)充NAD+，可以一定程度維護(hù)肝臟健康，避免悲劇發(fā)生（見下圖）。但該文同時(shí)表示：非癌基因所致的肝癌是否也從NAD+補(bǔ)劑獲益尚不得而知。[3]
直到近期，關(guān)于NAD+預(yù)防肝癌的新證據(jù)出現(xiàn)了。
肝纖維化（俗稱肝硬化）可能發(fā)展成肝癌，而肝星狀細(xì)胞 (HSC) 是驅(qū)動(dòng)肝纖維化進(jìn)展的重要因素。
2021年發(fā)表于Free Radic Biol Med的哺乳動(dòng)物研究[4]發(fā)現(xiàn)，NMN抑制氧化反應(yīng)介導(dǎo)的15-OGDH降解，促進(jìn)前列腺素E2降解并抑制HSC活化；由于HSC活性被抑制，其細(xì)胞內(nèi)的促肝纖維化基因難以轉(zhuǎn)錄表達(dá)出促肝纖維化的蛋白質(zhì)，從而預(yù)防了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。
文章認(rèn)為，補(bǔ)充NMN不失為預(yù)防肝纖維化所致肝硬化、肝癌的新策略。
案例三：預(yù)防紫外線所致皮膚光老化
紫外線造成皮膚光老化，不僅會(huì)讓人容貌出現(xiàn)老態(tài)，也會(huì)增加黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。
2021年重慶教育學(xué)院在Front Pharmacol發(fā)表研究[5]：聯(lián)合使用NMN與發(fā)酵乳桿菌（L.TKSN041）能顯著增強(qiáng)小鼠超氧化物歧化酶SOD、過氧化氫酶CAT水平，降低氧化損傷和糖基化終產(chǎn)物，增加皮膚中的NAD+，預(yù)防小鼠在UVB紫外線損傷下出現(xiàn)的皮膚老化與病變。
癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制很復(fù)雜，至今尚未完全明晰。然后從已有信息來(lái)看，不同癌癥“受用”的療法有所差別。
近年來(lái)，已證實(shí)NMN通過延緩免疫細(xì)胞衰老、增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能等機(jī)制，在免疫療法(PD-L1相關(guān))、CAR-T療法、NK細(xì)胞療法等癌癥療法中發(fā)揮積極作用。
案例一：NMN增加免疫療法藥性
免疫療法簡(jiǎn)介：
PD-L1是常常于腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)、與腫瘤發(fā)生免疫逃逸相關(guān)的蛋白。如果腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1足夠多，對(duì)腫瘤細(xì)胞采用免疫療法的治療效果就更好（更不容易損傷到健康細(xì)胞）。
2020年，由第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院發(fā)表于Cell Metabolism的研究[6]表明：NAD+充足，可觸發(fā)NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)癌細(xì)胞表面上表達(dá)更高水平的PD-L1蛋白質(zhì)，從而增強(qiáng)免疫療法的癌癥治療效果。
圖：NMN配合免疫療法(紫色折線)造成腫瘤質(zhì)量、體積下降
案例二：NMN增強(qiáng)NK細(xì)胞破壞癌細(xì)胞的能力
自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是人體免疫系統(tǒng)中的“巡邏兵”，它們可對(duì)受感染細(xì)胞、老化和病變細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別與殺害。
研究表明隨著年齡增長(zhǎng)，NK細(xì)胞表達(dá)免疫衰老標(biāo)志物，并且細(xì)胞活性逐漸降低。
圖：針對(duì)KAT7的基因療法延長(zhǎng)了小鼠的健康期和壽命
2021年，日本學(xué)者發(fā)表于Biomed Res的研究[8]發(fā)現(xiàn)，口服或注射NMN，可以強(qiáng)化年輕和老年小鼠的NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力，且不影響NK細(xì)胞的數(shù)量（即：增強(qiáng)單個(gè)NK細(xì)胞能力，而非靠增殖取勝）。
案例三：NMN增加CAR-T療法藥效
2022年4月，首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀(jì)壇醫(yī)院擬發(fā)表的研究[22]顯示：NMN對(duì)CAR-T（嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞靶向療法，用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療）具有輔助增強(qiáng)作用。
NMN可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞中的NAD+水平，保護(hù)CAR-T細(xì)胞端粒長(zhǎng)度，并改善CAR-T細(xì)胞增殖能力、減少凋亡。高通量檢測(cè)表明NMN通過上調(diào)CAR-T中的Sirt1，下調(diào)NF-κB等因子來(lái)增強(qiáng)CAR-T的功效和壽命。
圖：NMN（實(shí)線）增強(qiáng)CAR-T的增殖能力（虛線為對(duì)照組）
圖：NMN（黑色）保護(hù)CAR-T細(xì)胞的端粒（白色為對(duì)照組）
圖：CAR-T抗癌功效被NMN（藍(lán)色）增強(qiáng)（腫瘤控制越好曲線越低）
由于CAR-T對(duì)血液惡性腫瘤治療的一大弱點(diǎn)就是CAR-T的細(xì)胞衰老，因此，本文作者對(duì)聯(lián)用NMN改善CAR-T抗癌效率很有信心。
前文雖提到了一些新興療法，但癌癥治療中不可或缺的中流砥柱仍是化療（chemotherapy）。
化療能夠有效殺滅癌細(xì)胞，但會(huì)對(duì)人的健康細(xì)胞也造成不可磨滅的損傷，在衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域，已基本達(dá)成共識(shí)：化療會(huì)造成衰老細(xì)胞增多、器官功能受損，患者衰老顯著加速。這是化療患者后續(xù)生活質(zhì)量大幅下降的主要原因之一。
近兩年，國(guó)內(nèi)外知名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)掘了NMN對(duì)化療損傷的緩解功效，有望成為化療期間的輔助干預(yù)手段。
案例一：緩解順鉑耳毒性
NMN被數(shù)項(xiàng)研究證明對(duì)化療危害有輔助修復(fù)作用。
2021年由中山大學(xué)中山紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉科發(fā)表于Toxicol Lett的研究[9]表明，NMN提高NAD水平，能夠?qū)樸K（常見化療藥物）治療的小鼠耳的毛細(xì)胞起到保護(hù)作用，減少毛細(xì)胞損失和變形，保護(hù)聽力免受順鉑治療損害。
案例二：緩解順鉑認(rèn)知損傷
無(wú)獨(dú)有偶，同年由明尼蘇達(dá)州梅奧診所神經(jīng)外科發(fā)表于頂級(jí)腫瘤期刊Cancer Research的研究[10]證實(shí)：順鉑可穿過血腦屏障，抑制腦中NAD+生物合成限速酶NAMPT，導(dǎo)致NAD+不足——這可能是順鉑誘導(dǎo)神經(jīng)損傷、患者記憶障礙的關(guān)鍵因素。
通過補(bǔ)充NMN增加NAD+水平，順鉑給藥的小鼠大腦中神經(jīng)祖細(xì)胞增殖、神經(jīng)元形態(tài)乃至認(rèn)知功能受損程度顯著降低，令人高興的是：本研究中，順鉑抗腫瘤療效未受到NMN影響。
由于神經(jīng)一旦發(fā)生損傷，通常是很難完全挽回的，因此本文認(rèn)為NMN是改善癌癥幸存者生活質(zhì)量的潛在治療手段。
案例三：緩解多柔比星心臟毒性
除了順鉑，多柔比星（DOX）也是一種廣泛使用的有效化療藥物，臨床用于治療乳腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病等。多柔比星常與其他化療藥聯(lián)合使用，然而它具有劑量依賴性心臟毒性。
2021年底，四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科發(fā)表于Arch Biochem biophys雜志的研究[11]發(fā)現(xiàn)：
①NMN抑制DOX誘導(dǎo)的大鼠體內(nèi)NLRP3小體介導(dǎo)的炎癥激活，降低了caspase1、IL-1β活性；
②NMN增加還原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）2種關(guān)鍵內(nèi)源性抗氧化劑的活性，降低大鼠體內(nèi)氧化損傷標(biāo)志丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）的水平。
介于上述分子層面變化，NMN最終表現(xiàn)出減輕DOX誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞凋亡、心臟纖維化的療效。
圖：NMN改善DOX有誘導(dǎo)的心臟纖維化損傷
除了輔助化療，也有一些論文報(bào)道NMN可能“干擾”抗癌藥的抗癌效果。探討NMN是否干擾化療并不是他們本意，只是“讓癌細(xì)胞NAD+耗竭”是很多抗癌新藥篩選的重要靶標(biāo)，NMN或NAD+分子難免被用作檢驗(yàn)藥理的“試金石”。
這些新藥中，誰(shuí)越是依賴“阻斷NAD+”殺死癌細(xì)胞，誰(shuí)就越容易受NAD+前體（不僅是NMN）的影響。
案例一：Syrosingopine+二甲雙胍
因發(fā)現(xiàn)TOR而獲Lasker醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)）的Michael N. Hall發(fā)現(xiàn)[12]：為了維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，癌細(xì)胞會(huì)通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(MCT1)和4(MCT4)排泄糖酵解產(chǎn)物——乳酸。
Hall使用Syrosingopine（西羅辛戈平）聯(lián)合二甲雙胍，引發(fā)NAD+再生受阻，導(dǎo)致高糖酵解的癌細(xì)胞因缺乏ATP死亡——可謂二甲抗癌新用途。
為驗(yàn)證兩藥聯(lián)用起效機(jī)制確實(shí)與NAD+、ATP有關(guān)，他對(duì)癌細(xì)胞使用了“超出生理水平”（supra-physiological concentrations）劑量的NAD+或NMN，果不其然，癌細(xì)胞ATP暫時(shí)得到挽救，藥效暫時(shí)受到了影響。
圖：80mM的NMN外源性處理或NAD+處理，挽救了聯(lián)合用藥所致的ATP耗竭（RLU為ATP含量度量方法：相對(duì)光單位）
案例二：panobinostat+marizomib
發(fā)表于Sci Transl Med的研究[13]用高通量手段從數(shù)千種神經(jīng)膠質(zhì)瘤 (DMG)候選藥物中篩選了一種有希望的聯(lián)合給藥方式：多組蛋白去乙?；?(HDAC) 抑制劑panobinostat和蛋白酶體抑制劑marizomib。
阻斷癌細(xì)胞NAD+是該方案的起效機(jī)制之一，因此充足的NAD+會(huì)影響藥物療效。
以上療法都可算具有潛力的抗腫瘤療法，但未必能成為普及臨床的成熟療法；而我們前文“NMN輔助治療、改善副作用”的研究對(duì)象則是經(jīng)典化療用藥。
這提示我們：不同藥物受到NMN的影響是不同的，還需持續(xù)對(duì)該領(lǐng)域保持關(guān)注。
在下周二的本次直播中，Baur教授討論了NAD+前體在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)揮預(yù)期效果的研究，并客觀分析了原因，點(diǎn)擊下方預(yù)約直播↓↓↓
相比是否干擾癌癥患者治療，我們相信普通消費(fèi)者更關(guān)心NMN是否促癌。
爭(zhēng)議：NMN是否使健康人發(fā)生癌癥？無(wú)有力證據(jù)
美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)生理學(xué)系Zhang Rugang等人2019年在Nature Cell Biology發(fā)布了一篇倡議謹(jǐn)慎使用NAD+補(bǔ)充劑的論文[14]：
使用實(shí)驗(yàn)室改造的、胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）小鼠進(jìn)行NMN大劑量腹腔注射（500mg/kg體重），13天后發(fā)現(xiàn)NMN促進(jìn)了病變區(qū)域的增加。由此作者認(rèn)為：NMN可能加速了癌變組織的進(jìn)一步惡化。
這個(gè)研究發(fā)布時(shí)引來(lái)不少關(guān)注，但Zhang也沒有再深挖該機(jī)制，后續(xù)熱度就變得很小。
2021年，同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院的Zhu Junjie等人提出相反意見[15]：用肺癌細(xì)胞制作了肺癌腫瘤小鼠，同樣給小鼠注射NMN，3周后發(fā)現(xiàn)腫瘤既沒有變大，也沒有變小，反倒是小鼠的體重因NMN而有所減輕。
NMN圈一直是“門內(nèi)廝殺，門外眼紅”，哪個(gè)課題組若能證明“NMN促癌”，就能直接把這家伙拉下神壇，一定名聲大噪?？上У氖?，截止現(xiàn)在，我們難以查到在健康動(dòng)物體直接使用NMN能促使動(dòng)物在自然衰老過程中更易患癌的可信證據(jù)。
本質(zhì)：NMN上下游的酶?jìng)?，在癌中被迫“變態(tài)”
除了簡(jiǎn)單粗暴把NMN喂給、打給動(dòng)物，在癌癥領(lǐng)域，科學(xué)家更偏愛“圍繞著NAD+代謝”進(jìn)行一系列癌癥機(jī)制的研究，這當(dāng)中最受關(guān)注的是NAMPT酶，它在癌圈可比NMN資深多了。
NAMPT是煙酰胺（NAM）合成NMN的必備催化酶，也是細(xì)胞分化/去分化、炎癥、代謝的調(diào)節(jié)因子。
多種癌癥中NAMPT的基因出現(xiàn)了突變[16]，這使得NAMPT增多，誘導(dǎo)腫瘤血管生成、癌細(xì)胞增殖以及癌癥轉(zhuǎn)移。
此外，上調(diào)的NAMPT導(dǎo)致高NAD+合成，NAD+、某些氨基酸是癌細(xì)胞生存必須得能源；NAMPT異常還會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞中NAM含量降低——由于NAM對(duì)Sirt1有抑制作用，因此癌細(xì)胞中Sirt1的活性也就增加了（對(duì)，就是那個(gè)“長(zhǎng)壽蛋白”sirtuins）。
使用NAMPT抑制劑也顯示出對(duì)某些癌細(xì)胞的抑制效果，然而對(duì)正常細(xì)胞而言這種化合物卻可能是有毒甚至致命的。
NMNAT是NMN合成NAD+最終步驟的催化酶，分為1-3亞型，在中樞神經(jīng)保護(hù)、維持細(xì)胞內(nèi)NAD+池等方面至關(guān)重要，它的突變會(huì)導(dǎo)致功能下降，經(jīng)年累月導(dǎo)致神經(jīng)元病變、神經(jīng)退行性疾病發(fā)生[17, 18]。
然而，NMNAT也與腫瘤有關(guān)，在結(jié)腸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤樣本中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NMNAT2異常增多。與NAMPT抑制劑相似，開發(fā)靶向局部腫瘤病灶的NMNAT抑制劑，或許也不失為有潛力的特定腫瘤治療手段。
NAPRT是NAD+煙酸合成途徑（preiss-handler）的催化酶，可以說和NMN關(guān)系很遠(yuǎn)了。它也被證實(shí)在胰腺癌、卵巢癌等癌癥中異常高表達(dá)[19]。
NAMPT、NMNAT、MAPRT等NAD+合成催化酶各自在不同種類的癌癥中被上調(diào)或下調(diào)，如果是在癌癥中被上調(diào)，則通過局部抑制這些酶，能夠掐斷癌細(xì)胞“糧食”，增強(qiáng)化療效果[20]。
由此可見，NAMPT、NMNAT、NAPRT、NAD+、sirtuins“見人說人話，見鬼說鬼話”，在正常機(jī)體可抗衰老、強(qiáng)化免疫屏障，在腫瘤中又兼職做壞細(xì)胞的燃料。
小結(jié)
以上就是目前關(guān)于NMN、癌癥科學(xué)界開展研究的主要方向。
文章較長(zhǎng)，關(guān)于NMN對(duì)癌癥的影響，我們小結(jié)如下：
●益處：NMN被論證可從線粒體等角度抗衰老，也可調(diào)節(jié)免疫，這兩種作用機(jī)制或可降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；
●益處：NMN在經(jīng)典化療藥物用藥中表現(xiàn)出機(jī)體保護(hù)作用，可能有助于緩解副作用；
●益處：NMN對(duì)免疫治療（PD-L1）、CAR-T、NK細(xì)胞療法等腫瘤治療手段中起強(qiáng)化治療作用；
●風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于一些以耗竭癌細(xì)胞NAD+、ATP為靶標(biāo)的潛在藥物分子（尚處于臨床初期，離成為經(jīng)典方案還很遠(yuǎn)），外源性給癌細(xì)胞補(bǔ)充NAD+可能導(dǎo)致藥效打折——對(duì)于此類情況，使用文中提到panobinostat+marizomib、Syrosingopine+二甲雙胍聯(lián)合抗癌防癌的患者需遵醫(yī)囑，謹(jǐn)慎服用；
●爭(zhēng)議：關(guān)于NMN是否促進(jìn)已經(jīng)患癌個(gè)體的病情加重的研究不多，且有爭(zhēng)議，一些研究認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生癌變的組織會(huì)因NMN大劑量使用病情惡化，一些研究則發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用NMN不影響癌癥進(jìn)展。
關(guān)于NMN是否促進(jìn)癌癥發(fā)生，普通人不用太擔(dān)心。
首先，目前沒有可重復(fù)的、公認(rèn)的研究證明NMN可以促進(jìn)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞；
其次NAD+增多（或流通量變大）是癌變后的代謝異常，而非起因。若要倒轉(zhuǎn)科學(xué)研究的先與后、因與果，那葡萄糖、氨基酸（癌癥最愛的養(yǎng)料）都有罪。
最后，上述NMN干擾抗癌藥效、促進(jìn)癌癥發(fā)生或惡化的研究中所使用的研究模型很多都是體外細(xì)胞模型；用于“浸泡”癌細(xì)胞的NMN濃度，用Hall的話說也是“超生理的濃度”。
我們手中幾百毫克的NAD+口服前體，相較癌細(xì)胞對(duì)NAD+張開的“血盆大口”，相較NMN“負(fù)面報(bào)道”所使用的劑量，很可能只是螞蟻見大象的程度了。
除了NMN本身，我們?cè)谖恼潞蟀氩糠忠嚓P(guān)注了NMN代謝圈真正的“癌癥研究熱點(diǎn)”——各種NAD+代謝酶（NAMPT、NMNATs）。
在閱讀遠(yuǎn)多于本文所體現(xiàn)的研究資料后，我們以為：在癌癥進(jìn)展中，NAD+代謝網(wǎng)絡(luò)的代謝物、催化酶?jìng)兓蛟S是“在癌中變態(tài)”的從眾者[20]，而非令人生畏的將領(lǐng)。
早在十年前，一線期刊PNAS就發(fā)表了“c-myc（知名的iPSC山中因子）是NAMPT上游調(diào)控因子”的結(jié)論，它促使NAMPT→NAD+→SIRT、PARPs發(fā)生一系列異常，最終塑造出瘋狂糖酵解+合成代謝的癌細(xì)胞生存模式。
由于文章篇幅過長(zhǎng)，信息過多，我們就不再繼續(xù)羅列了。完成本文所需的資料收集截止至2022年7月初。由于NMN領(lǐng)域論文良莠不齊，翻閱過程中難免有所疏漏，我們希望大家一起關(guān)注NAD+代謝與腫瘤，也歡迎大家討論、賜教。
附表：NAD+代謝網(wǎng)中被不同癌癥“代謝重編程”的分子[21]
—— TIMEPIE ——
這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！
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