在病理?xiàng)l件以及在迷幻劑或麻醉劑氯胺酮(KET)的影響下，可能會(huì)使大腦產(chǎn)生所謂的“分離狀態(tài)”。分離麻醉，指的是靜脈注射氯胺酮后，病人并不入睡，但痛覺(jué)完全可以消失，也就是對(duì)任何疼痛沒(méi)有感覺(jué)，這種既保持意識(shí)清醒，又使痛覺(jué)暫時(shí)性完全消失的狀態(tài)，也就是意識(shí)與感覺(jué)暫時(shí)分離的一種狀態(tài)，稱(chēng)為分離麻醉。我們目前對(duì)產(chǎn)生分離狀態(tài)的細(xì)胞和環(huán)路機(jī)制仍然知之甚少。

近日，Alex Proekt團(tuán)隊(duì)在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，KET會(huì)導(dǎo)致自發(fā)活躍的神經(jīng)元受到抑制，而先前沉默的神經(jīng)元會(huì)自發(fā)激活，他們?cè)?strong>Nature Neuroscience雜志上發(fā)表了最新的研究成果，名為“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”。

分離狀態(tài)，定義為與現(xiàn)實(shí)的分離，它具有不同程度的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，可以在嚴(yán)重的壓力、創(chuàng)傷、精神障礙、癲癇發(fā)作期間自然發(fā)生，或者在使用迷幻劑或解離麻醉劑氯胺酮 (KET) 進(jìn)行藥物治療后發(fā)生。隨著劑量的增加，個(gè)人會(huì)經(jīng)歷相當(dāng)大的知覺(jué)影響，包括身體/環(huán)境/時(shí)間知覺(jué)的改變、現(xiàn)實(shí)感喪失、人格解體、感覺(jué)/視覺(jué)錯(cuò)覺(jué)和幻覺(jué)。KET在抑制感官輸入過(guò)程的同時(shí)，能夠創(chuàng)造這種生動(dòng)的體驗(yàn)，這一獨(dú)特的能力使“解離麻醉”一詞得以出現(xiàn)。

目前還不清楚不同的神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型如何對(duì)KET產(chǎn)生反應(yīng)，從而引起與周?chē)h(huán)境和相關(guān)感官刺激的嚴(yán)重分離。此外，促進(jìn)KET誘導(dǎo)分離的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制仍不清楚。

KET誘導(dǎo)活躍層L2/3神經(jīng)元的開(kāi)關(guān)

作者使用雙光子鈣成像記錄 KET 之前和期間小鼠新皮質(zhì)中興奮性錐體神經(jīng)元的神經(jīng)元活動(dòng)（圖1a、e）。在注射KET 后，TST行為（懸尾實(shí)驗(yàn)）被消除（圖1c，上圖）。在 TST 期間，小鼠表現(xiàn)出對(duì)迷幻藥物的特征反應(yīng)（圖1c，底部）。注射了KET 的小鼠在彈珠掩埋試驗(yàn)中也埋入了更少的彈珠，完成從鼻子上移除膠帶 (TAR) 的時(shí)間增加了， 并且針對(duì)吹氣反應(yīng)時(shí)前肢撤回失敗 (FFW)（圖1d）。

此外，這些行為影響是短暫的，不同劑量下的持續(xù)時(shí)間相似（圖1j）。與清醒相比，KET 給藥減少了 EEG 慢波活動(dòng)，但不影響高頻振蕩（圖1b），表明皮質(zhì)保持高度活躍。這些結(jié)果表明，在小鼠中單次注射KET可誘導(dǎo)一種狀態(tài)，該狀態(tài)與人類(lèi)的分離狀態(tài)具有一些基本的行為和神經(jīng)生理學(xué)相似性。

作者檢測(cè)了前肢初級(jí)軀體感覺(jué)皮層(S1)皮質(zhì)層 2/3 (L2/3) 錐體神經(jīng)元，在從清醒狀態(tài)到 KET 誘導(dǎo)狀態(tài)轉(zhuǎn)變期間的自發(fā)鈣活動(dòng)（圖1a、e）。作者發(fā)現(xiàn) L2/3 錐體神經(jīng)元在自發(fā)活動(dòng)中經(jīng)歷了快速和持續(xù)的變化：在 KET條件下，高度活躍的神經(jīng)元變得不那么活躍或不活躍，而一部分在清醒時(shí)不活躍或弱活躍的神經(jīng)元變得活躍（圖1f，g）。

不同大腦狀態(tài)下，個(gè)體神經(jīng)元鈣瞬變的絕對(duì)差異，稱(chēng)為活動(dòng)切換指數(shù)(ASI)，在KET條件下的小鼠中明顯大于對(duì)照組(圖1i)。這些結(jié)果表明，在KET的作用下，誘發(fā)了S1區(qū)L2/3錐體細(xì)胞活性的快速和持續(xù)切換，且具有與周?chē)h(huán)境斷開(kāi)連接和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)處理障礙的腦狀態(tài)。

圖1. KET 誘導(dǎo) S1 中活躍的 L2/3 神經(jīng)元群發(fā)生轉(zhuǎn)變。

輸入和輸出皮層發(fā)生活動(dòng)切換

為了確定這種神經(jīng)元開(kāi)關(guān)是否僅限于 L2/3，作者對(duì)第 4 層 (L4，輸入接收層)和第 5 層 (L5，輸出層)神經(jīng)元的活動(dòng)進(jìn)行成像和分析。L4 和 L5 神經(jīng)元也顯示出 KET 誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動(dòng)的快速和持續(xù)轉(zhuǎn)換，在 KET 下高度活躍的細(xì)胞變得不那么活躍或不活躍，而在清醒狀態(tài)下不活躍或弱活躍的細(xì)胞被激活（圖2a，c為L(zhǎng)4和圖2b,g為 L5）。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 KET 在清醒狀態(tài)下抑制高度活躍的神經(jīng)元，并激活一部分不活躍的興奮性神經(jīng)元。活躍神經(jīng)元群中的這種急性轉(zhuǎn)換發(fā)生在 S1 內(nèi)的所有層中。

圖2. KET在S1的輸入和輸出皮層層誘導(dǎo)神經(jīng)元切換。

NMDAR或HCN通道的抑制驅(qū)動(dòng)開(kāi)關(guān)

KET 對(duì)中間神經(jīng)元、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和多個(gè)突觸后受體和通道有影響，這些受體和通道可能是錐體神經(jīng)元中神經(jīng)元開(kāi)關(guān)的基礎(chǔ)（圖3a）。通過(guò) MK801 或 ZD7288 的局部遞送抑制 NMDAR 功能或 HCN 活性，導(dǎo)致 L2/3 神經(jīng)元的 ASI 顯著增加（圖3b-d）。 局部 MK801 誘導(dǎo)關(guān)閉，而局部 ZD7288 誘導(dǎo)開(kāi)啟（圖3b-e）。

這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制活躍神經(jīng)元上的 NMDAR 和阻斷沉默神經(jīng)元上的 HCN 通道活動(dòng)，都可以模擬錐體神經(jīng)元中KET誘導(dǎo)的活動(dòng)轉(zhuǎn)換。

圖3.NMDAR或HCN通道的抑制會(huì)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元活動(dòng)開(kāi)關(guān)。

結(jié) 論

我們?nèi)圆涣私獯竽X如何產(chǎn)生與周?chē)澜缑摴?jié)的感受。本文證明，亞催眠劑量的 KET 會(huì)產(chǎn)生自發(fā)性新皮層活動(dòng)的實(shí)質(zhì)性重組——先前活躍的神經(jīng)元會(huì)優(yōu)先受到抑制，而先前沉默的神經(jīng)元的會(huì)被激活。

在體感區(qū)域的不同皮層和其他初級(jí)感覺(jué)區(qū)、運(yùn)動(dòng)和關(guān)聯(lián)區(qū)域中觀(guān)察到興奮性神經(jīng)元活躍群體的這種轉(zhuǎn)變。作者確定了KET 誘導(dǎo)的中間神經(jīng)元活動(dòng)減弱，并且 NMDAR 和 HCN 通道功能的聯(lián)合抑制確保了神經(jīng)元活動(dòng)的開(kāi)關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，活躍的興奮性神經(jīng)元群中的這種轉(zhuǎn)變提供了一種新的神經(jīng)元和環(huán)路理解：KET 在誘導(dǎo)非正常意識(shí)狀態(tài)方面的作用，并可能解釋 KET 如何將感覺(jué)線(xiàn)索與認(rèn)知或情感處理分開(kāi)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01203-5

參考文獻(xiàn)：

Cichon, J., Wasilczuk, A.Z., Looger, L.L. et al. Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex. Nat Neurosci (2022).

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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