前言

癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，雖然癌癥藥物的開發(fā)已經(jīng)接近百年，但轉(zhuǎn)移性癌癥患者，尤其是遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者的5年生存率依舊很低(圖1)[1]，且很少有專門針對轉(zhuǎn)移的有效治療策略。本文將主要介紹一下癌癥轉(zhuǎn)移的過程及類型、目前治療方法的局限性以及未來的治療前景[3]。

癌癥轉(zhuǎn)移的過程大致分為以下幾步：原位瘤的生長、血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、侵襲、內(nèi)滲、在血液循環(huán)存活、外滲、休眠或轉(zhuǎn)移瘤生長(圖2)[2]。目前臨床上只能檢測出晚期的繼發(fā)性腫瘤，此時往往已經(jīng)發(fā)生多處轉(zhuǎn)移，情況不容樂觀，而對處于休眠階段的癌細(xì)胞或微小轉(zhuǎn)移很難檢測到，這就進(jìn)一步加劇了治療的難度。

圖2、癌癥轉(zhuǎn)移的過程

腫瘤的分期(staging)是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、浸潤的深度、范圍以及是否累及鄰近器官、有無局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、有無血源性或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參數(shù)來確定的，主要分為T、N、M三大類(圖3)。一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，則視為癌癥晚期。常見轉(zhuǎn)移部位有骨骼、肝臟和肺。

圖3、腫瘤分期

目前針對癌癥轉(zhuǎn)移主要的治療方案有：抑制新生血管生成、阻止上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、尋找可作用的轉(zhuǎn)移抑制因子等。以下是部分治療轉(zhuǎn)移的藥物的臨床前及臨床研究進(jìn)程(圖4)，其中Denosumab是RANKL的單抗，通過抑制破骨細(xì)胞的激活從而抑制癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，2018年被批準(zhǔn)用于預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤患者的骨相關(guān)事件(SRES)；bevacizumab是VEGF的單抗，抑制腫瘤新生血管的生成，被批準(zhǔn)用于治療成人結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、腎癌和宮頸癌。但這些藥物在使用過程中發(fā)現(xiàn)有較大的毒性，患者的生存質(zhì)量沒有得到明顯的提升，同時伴隨耐藥的產(chǎn)生，因此開發(fā)新型的治療轉(zhuǎn)移的小分子藥物和生物藥物迫在眉睫。

圖4、部分治療轉(zhuǎn)移的藥物的臨床前及臨床研究進(jìn)程

去分化和表型可塑性一直是研究癌癥轉(zhuǎn)移的重點，因為早期研究表明，分化程度較低的癌癥存在較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險和獲得性耐藥，其中細(xì)胞向干細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是獲得性耐藥的關(guān)鍵。由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1-DNMT4)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(EZH2)和組蛋白去乙?；?HDAC)產(chǎn)生的表觀遺傳修飾可以抑制腫瘤抑制因子，同時促進(jìn)去分化以增強(qiáng)可塑性和耐藥。轉(zhuǎn)移能力和獲得性耐藥也與代謝重編程有關(guān)，通過NAD(P)H 生成途徑(如脂質(zhì)分解代謝和抗氧化途徑)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的還原能力。細(xì)胞可塑性、EMT、干性和轉(zhuǎn)移通常由關(guān)鍵發(fā)育途徑(TGF-β、Wnt、Notch和SHH)的異常活動驅(qū)動。轉(zhuǎn)移能力、獲得性耐藥和可塑性與遺傳、表觀遺傳和代謝重編程有著內(nèi)在聯(lián)系，這些途徑為藥物開發(fā)提供了有希望的治療方向(圖5)[3]。

圖5、表觀遺傳、代謝重編程、信號通路與細(xì)胞可塑性轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系

Notch信號由與NOTCH1-NOTCH4 受體結(jié)合的Delta樣(DLL1-DLL4)或鋸齒狀(JAG1和JAG2)配體啟動。這會導(dǎo)致Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)的蛋白水解切割和易位到細(xì)胞核，然后誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活。Notch信號在發(fā)育中起關(guān)鍵作用，其失調(diào)是癌癥可塑性的核心。SHH信號傳導(dǎo)與干性和轉(zhuǎn)移、腫瘤發(fā)生期間的基質(zhì)激活和獲得性耐藥相關(guān)，SHH信號傳導(dǎo)的中心轉(zhuǎn)錄因子是GLI1和GLI2，它們在骨轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)。Wnt通路是由配體蛋白質(zhì)Wnt和膜蛋白受體結(jié)合激發(fā)的下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，同樣與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，Wnt還通過OCT4的表達(dá)來維持可塑性以誘導(dǎo)去分化。目前臨床上有許多針對Notch、SHH、Wnt通路的治療方法[4]。

圖6、Notch、SHH、Wnt信號通路

促進(jìn)細(xì)胞不受控制地增殖的驅(qū)動性基因和允許癌細(xì)胞在內(nèi)在和外源性壓力環(huán)境中存活的適應(yīng)性基因是兩種重要的致癌進(jìn)展途徑。分析患者的癌癥基因組表明，大多數(shù)癌癥僅由2到8個突變驅(qū)動，相反，轉(zhuǎn)移是腫瘤進(jìn)化中的一個離散步驟，它可能獨立于特定的基因突變，而是選擇抑制腫瘤發(fā)生過程中產(chǎn)生的免疫、基因毒性和治療過程中產(chǎn)生的壓力。

圖7、原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性過程中常見的過程

鑒于免疫療法對以前被認(rèn)為無法治愈的腫瘤產(chǎn)生的影響，以及免疫腫瘤微環(huán)境也已成為調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，利用免疫系統(tǒng)治療腫瘤轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為研究熱點。針對PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點阻斷療法已成為治療癌癥轉(zhuǎn)移的重點，且第二代免疫檢查點受體包括TIM3、LAG3、TIGIT、B7-H3、Siglec-15和VISTA，都已在臨床試驗的各個階段顯示出作為抗轉(zhuǎn)移的發(fā)展前景。轉(zhuǎn)移性病變可以通過激活關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞類型(包括TAM、調(diào)節(jié)性DC、T reg細(xì)胞等)來實施免疫抑制，這些細(xì)胞會阻止效應(yīng)T(T eff )細(xì)胞識別和破壞腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1抑制劑在治療轉(zhuǎn)移性腫瘤患者身上已顯示出強(qiáng)效。對于免疫冷腫瘤，通過抗體治療(靶向CSF1R、MARCO和CD25)消耗免疫抑制細(xì)胞或抑制各種分化/生長通路可能會促進(jìn)轉(zhuǎn)移性癌癥的持久緩解。

圖8、靶向腫瘤免疫微環(huán)境來治療癌癥轉(zhuǎn)移

結(jié)論

癌癥轉(zhuǎn)移是一個依賴于可塑性和應(yīng)激反應(yīng)以及免疫抑制環(huán)境等多因素過程，因此與原發(fā)性腫瘤相比，治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的策略更加復(fù)雜，值得高興的是，一些候選靶標(biāo)已被驗證為調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點，并且在多種癌癥中均有作用，此外，消除免疫抑制因子和腫瘤內(nèi)在靶向的聯(lián)用對提高總體生存率至關(guān)重要。在尋找新療法的同時，生活方式和診斷方法在降低癌癥死亡率方面的重要性也需要被重視，對于那些轉(zhuǎn)移緩慢的癌癥，改進(jìn)的診斷方式將大大提高生存率。因此，預(yù)防、早期診斷和治療方法都必須全面優(yōu)化，以進(jìn)一步降低癌癥死亡率。

參考文獻(xiàn)：?

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[2] Understanding metastasis: current paradigms and therapeutic challenges in breast cancer progression,?Royal College of Surgeons in Ireland Student Medical Journal 2010; 3: 56-60

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[4]?Takebe N. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Aug;12(8):445-64.