秋意正濃，正是與大自然親密接觸的好時(shí)節(jié)。然而，當(dāng)我們來到景點(diǎn)，卻發(fā)現(xiàn)自己心心念念的芳草地、美湖畔時(shí)，卻常常會(huì)發(fā)現(xiàn)一些不太和諧的身影：被隨處亂丟的垃圾。

這種體驗(yàn)不可謂不敗壞好心情，但不知你是否知道，此情此景在我們的身體中也一直在悄悄上演：

機(jī)體中的衰老細(xì)胞同樣會(huì)通過細(xì)胞外囊泡向周圍環(huán)境排放一些代謝廢物。而令人驚異的是，這些“細(xì)胞垃圾”竟然會(huì)長期存在于體內(nèi)微環(huán)境中，沒“人”敢管、沒“人”能清理。

美國科學(xué)家Myriam Gorospe研究團(tuán)隊(duì)近日在PNAS雜志上發(fā)表的一篇最新研究對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行了深入的討論 [1]。在對(duì)衰老細(xì)胞分泌細(xì)胞外囊泡進(jìn)行了細(xì)致分析之后，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：原來，細(xì)胞的這一“自私”行為的背后，是一種特殊蛋白在作祟。

細(xì)胞外囊泡（英文名Extracellular Vesicles，以下簡稱EV）由脂質(zhì)雙分子層包裹，是攜帶細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物的一類顆粒的總稱 [2]。

圖注：細(xì)胞外囊泡以外泌體和微囊泡的形式被細(xì)胞分泌出來

早些時(shí)候，科學(xué)家們只是將EV看作是類似我們每天出門帶下樓的垃圾一樣的東西，是機(jī)體用于幫助細(xì)胞去除代謝過程中受損的成分以及代謝廢物的一種廢物管理機(jī)制。

但隨著對(duì)細(xì)胞間通訊研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家很快發(fā)現(xiàn)，這家伙沒那么簡單，它可能還是細(xì)胞與細(xì)胞之間的傳令員，是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間合作的重要一環(huán)。

然而，傳令員既可能傳來好消息，也可能傳來壞消息。

有研究表明，衰老細(xì)胞所分泌的EV（S-EVs）及其內(nèi)容物能傳遞衰老信號(hào)，誘發(fā)包括慢性炎癥、基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、線粒體和溶酶體系統(tǒng)功能障礙、ROS積累、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和營養(yǎng)喪失，甚至是干細(xì)胞耗竭在內(nèi)的一系列問題，最終導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病 [4]。

看起來有點(diǎn)眼熟，這不就是衰老相關(guān)表型SASP干的那些破事兒嘛。實(shí)際上，EV正是SASP的主要組成之一 [5]。

圖片來源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721

如此看來，EV可不就像那被隨便亂丟在大自然中的有毒有害、不可回收的廢舊電池一般，時(shí)時(shí)刻刻都在破壞著機(jī)體的健康環(huán)境。

更可怕的是，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的積累，這些EV的數(shù)量不僅不會(huì)減少，甚至還會(huì)越來越多，最終甚至可能造成整個(gè)組織乃至系統(tǒng)的全面衰老。

這就迫使科學(xué)家們開始思考：為什么沒人管管這些被隨處丟棄的垃圾呢？難道即使是我們精巧如斯的生命系統(tǒng)，也對(duì)這些“細(xì)胞垃圾”束手無策嗎？

Myriam Gorospe團(tuán)隊(duì)的本次研究正是基于這樣的背景進(jìn)行的，研究團(tuán)隊(duì)首先提出問題：越來越多的EV“垃圾”，究竟是因?yàn)樗ダ霞?xì)胞分泌的EV更多了（人丟的垃圾更多），還是因?yàn)闄C(jī)體對(duì)這些EV 的吸收和清理更少了（清潔工沒有來及時(shí)打掃），亦或是兩者結(jié)合？

為了解答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)分別對(duì)正常增殖的細(xì)胞和用三種方法分別誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞所分泌的EV進(jìn)行了分析，并記錄了它們的大小分布和濃度情況。

結(jié)果表明，衰老細(xì)胞分泌與正常增值細(xì)胞分泌的EV在大小上并沒有明顯差異，但衰老細(xì)胞分泌的EV數(shù)量卻始終要更多。

圖注：S-EVs的數(shù)量要遠(yuǎn)高于P-EVs的數(shù)量

俗話說得好，“小區(qū)清潔干凈靠大家”，附近環(huán)境里多了這么多垃圾，會(huì)有好心的居民把他們帶走處理嗎？

似乎沒有。

在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)又探究了衰老細(xì)胞和正常增殖細(xì)胞對(duì)兩種EV（也就是衰老細(xì)胞分泌的EV，S-EVs和正常增殖細(xì)胞分泌的EV，P-EVs）的吸收情況。

出乎意料的是，不論是衰老細(xì)胞還是正常增殖細(xì)胞對(duì)S-EVs的吸收率都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)P-EVs 的吸收率。即使周圍都是堆積如山的“衰老細(xì)胞垃圾”，它們也不愿意哪怕“動(dòng)動(dòng)小手”帶走。

不過幸運(yùn)的是，我們機(jī)體的專業(yè)清潔工：巨噬細(xì)胞，在面對(duì)這些被其他細(xì)胞畏之如虎的有毒有害垃圾時(shí)，卻能夠正常履行其職責(zé)，并且對(duì)S-EVs的吸收能力似乎還要更強(qiáng)。

圖注：從上到下分別為正常增殖細(xì)胞、衰老細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞對(duì)對(duì)照組（灰色和白色柱）、P-EVs（藍(lán)色柱）以及S-EVs（紅色柱）的吸收情況

這樣看下來，這些被衰老細(xì)胞丟棄的EV就越來越像那些有毒有害的不可回收垃圾了：普通居民（衰老細(xì)胞和正常增殖細(xì)胞）處理不了，只有專業(yè)人員（巨噬細(xì)胞）才能處理。從某種意義上說，這大概也算是一種機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制呢。

那這樣一套有些“自私”的自我保護(hù)機(jī)制背后，又是什么在調(diào)控呢？

研究團(tuán)隊(duì)很快就聯(lián)想到了那些位于EV表面的蛋白質(zhì)身上，它們正是幫助調(diào)節(jié)EV與其所處微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵物質(zhì) [6]。

分析顯示，與P-EVs 相比，三種S-EVs 都顯示出五種共有蛋白質(zhì)水平的升高，其中，由于DPP4在所有S-EVs中的升高趨勢(shì)最為一致且差異表達(dá)最豐富，它也就自然成為了研究的焦點(diǎn)。

圖注：DPP4（第一組圖）在三種衰老細(xì)胞分泌的EV中的表達(dá)最為一致（上下限差距小，離散度低）

換句話說，研究者們懷疑它正是那個(gè)不讓細(xì)胞吸收S-EVs的“守門者”。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)首先選取了部分S-EVs，并對(duì)它們的表面的DPP4蛋白進(jìn)行了沉默或抑制處理，而后將這些處理過的S-EVs又放回了正常增殖細(xì)胞身邊。結(jié)果顯示，這些DPP4蛋白功能失常的S-EVs很快就被吸收，而當(dāng)主角換成衰老細(xì)胞時(shí)，結(jié)果保持了一致。

看到這里派派忍不住遐想，既然如此，我們能不能通過抑制DPP4蛋白的功能，讓衰老細(xì)胞在丟出EV的一瞬間，就再把這些垃圾自己撿回去呢，這樣倒是有些“惡人自有惡人磨”的滋味了。

圖注：自左往右分別是正常增殖細(xì)胞中對(duì)照組（淺灰色和深灰色柱）與DPP4表達(dá)被沉默（黑色柱）以及DPP4功能被抑制組的S-EVs吸收情況

在另一個(gè)方向，研究團(tuán)隊(duì)還嘗試了讓DPP4過表達(dá)，結(jié)果自然不出意料，無論是正常增值的細(xì)胞還是衰老細(xì)胞，都不約而同對(duì)這些全身刻滿了DPP4“印記”的S-EVs說了No，進(jìn)一步證實(shí)了DPP4在細(xì)胞吸收S-EVs過程中的作用。

聯(lián)想到前面提到的細(xì)胞拒絕吸收S-EVs是“自私”的自我保護(hù)行為，派派眼里這DPP4的形象倒是慈眉善目起來，感覺就像是小時(shí)候任天堂摻著苦味的卡帶一般，警示著貪吃的細(xì)胞們：“這玩意兒有毒，別吃！”

TIMEPIE點(diǎn)評(píng)

為什么細(xì)胞外囊泡這樣的“細(xì)胞垃圾”在我們的機(jī)體中會(huì)越來越多？為什么我們的機(jī)體無法及時(shí)將這些垃圾清除？長期以來，這兩個(gè)問題一直宛如兩朵烏云一般，籠罩衰老研究者們的心頭。

幸運(yùn)的是，今天派派報(bào)道的這篇研究為我們帶了久違的光明，一切疑惑都得到了解答。此外，派派也相信，未來S-EVs或許將成為衡量生物衰老程度的全新標(biāo)準(zhǔn)，DPP4蛋白也有望成為解決SASP這一老大難問題的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

—— TIMEPIE ——

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