肝內(nèi)膽管癌近年來(lái)的分子分型及靶向治療藥物的進(jìn)展，明顯快于肝細(xì)胞癌，隨著FGFR2、IDH1等抑制劑的上市，膽管癌的腫瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代開(kāi)啟。

——藥 訊——

美東時(shí)間2022年9月30日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) futibatinib?(Lytgobi，Taiho Oncology, Inc)?用于既往治療過(guò)的伴有FGFR2基因融合或重排的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌成年患者。

Futibatinib于2021年獲得FDA的突破性治療指定，另外，基于2021美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)會(huì)議（AACR）上公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果 ，于2022年3月獲得FDA的優(yōu)先審查，用于治療既往治療過(guò)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

圖1. FDA批準(zhǔn)futibatinib上市

適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)是基于TAS-120-101（NCT02052778）的研究結(jié)果，TAS-120-101是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、單臂試驗(yàn)，納入了103名既往接受過(guò)治療的無(wú)法切除、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者，伴有FGFR2基因融合或重排。使用二代基因測(cè)序技術(shù)確定是否存在FGFR2基因融合或重排，患者每天口服 futibatinib 20mg一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

• 療效數(shù)據(jù)：futibatinib的ORR為42%，mDOR為9.7個(gè)月（95%CI:7.6，17.1）。

• 安全性數(shù)據(jù)：futibatinib導(dǎo)致的發(fā)生率≥20%的不良事件（AEs），最常見(jiàn)的是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹瀉、疲勞、口干、脫發(fā)、口腔炎、腹痛、皮膚干燥、關(guān)節(jié)痛、口吃困難、眼干、惡心、食欲減退、尿路感染、掌跖紅感覺(jué)異常綜合征和嘔吐。

膽管癌是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，主要見(jiàn)于65歲以上的人群。大約10-16%的膽管癌患者發(fā)生FGFR2基因重排或融合，導(dǎo)致腫瘤增殖。吉西他濱/順鉑治療失敗后，患者缺少有效的治療方法，通常二線治療的客觀緩解率（ORR）低于10%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）約為3個(gè)月，中位總生存期（mOS）為6-7個(gè)月。

Futibatinib是一款口服、高選擇性、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)FGFR1-4均有很好的抑制作用。該藥物通過(guò)與FGFR1-4的ATP結(jié)合口袋相結(jié)合，抑制FGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而減少腫瘤細(xì)胞增殖并加速FGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞死亡。

圖2. Futibatinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

此外，futibatinib還在拓展多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌等。

——肝內(nèi)膽管癌流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀——

肝內(nèi)肝膽管（ICC）屬于肝癌的一種，約占10-15%，國(guó)內(nèi)指南將ICC的管理和治療放置在膽道而行腫瘤（BTC）中。BTC是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見(jiàn)原發(fā)性肝癌，占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的2%。BTC根據(jù)其解剖起源分為肝內(nèi)（iCCA）、肝門周圍或遠(yuǎn)端膽管癌以及膽囊癌。雖然總體而言，BTC是相對(duì)罕見(jiàn)腫瘤，約占整個(gè)消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌（HCC），值得仔細(xì)梳理下。

圖3. 來(lái)自于自制幻燈

化療為主

既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療治療為主：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑。免疫近年來(lái)在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，但在BTC領(lǐng)域，進(jìn)展緩慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會(huì)上公布了陽(yáng)性結(jié)果外，在2022ASCO大會(huì)上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。目前已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)和指南推薦。

圖4. BTC的藥物研發(fā)進(jìn)展

圖5. BTC系統(tǒng)治療時(shí)間軸

靶向藥物進(jìn)展

BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進(jìn)展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開(kāi)啟了ICC靶向治療的新時(shí)代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準(zhǔn)。但目前價(jià)格較貴，患者負(fù)擔(dān)壓力較重。但無(wú)疑也是ICC領(lǐng)域靶向治療的突破。

圖6. BTC的基因組異質(zhì)性

圖7.?BTC靶向治療研究試驗(yàn)匯總

本次主要聚焦FGFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）靶點(diǎn)藥物進(jìn)展。

——FGFR靶點(diǎn)梳理——

FGF/FGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等，這些通路是正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化所必需的，幾乎存在于所有器官的發(fā)育、血管的生成以及淋巴管的生成當(dāng)中，是人體最重要的通路之一。

FGFR家族包括四種受體酪氨酸激酶（RTKs），即FGFR1至FGFR4。FGFR1-4共享類似的結(jié)構(gòu)組織。第五名成員，F(xiàn)GFR5（也稱為FGFRL1），保留配體結(jié)合能力，但缺乏細(xì)胞內(nèi)催化域。FGF家族“成員”數(shù)量高達(dá)18種以上，通過(guò)四個(gè)重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

圖8. FGFR在腫瘤中的信號(hào)通路

有研究指出，FGFR 1~3突變?cè)谀懝馨┲屑s占11%~45%，因而成為了現(xiàn)在靶向藥物治療肝內(nèi)膽管癌最重要的研究方向之一。

FGFR是目前靶向藥物研發(fā)的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)比較激烈，目前國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)布局，相信隨著企業(yè)的不斷努力，未來(lái)會(huì)有更多的FGFR靶向藥物獲批問(wèn)世。

參考文獻(xiàn)

1. Cancers 2022, 14, 1800. https://doi.org/10.3390/cancers14071800

2. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Nov 3;40(1):345. doi: 10.1186/s13046-021-02156-6.?