探究米諾地爾抗雄激素，促雄激素，抑制膠原蛋白生成的作用
當你持續(xù)脫發(fā)時，或許會嘗試米諾地爾，這種外用藥水已被證明可以減少脫發(fā)，對一些人來說甚至可以使頭發(fā)再生，但是對米諾地爾促進頭發(fā)生長的作用機理，現(xiàn)在還了解甚少。
一般認為米諾地爾的作用主要是通過擴張血管及開通鉀離子通道，使更多的氧氣及養(yǎng)分到毛囊，會促使毛囊從休止期到生長期。但米諾地爾這種人工合成的藥物，似乎具有更復雜、更多樣化的作用機制。
顯然，阻斷雄激素在治療男性脫發(fā)中起著重要作用。那么問題就來了，米諾地爾作為男性脫發(fā)的常用治療方法可以阻斷雄激素嗎？最初答案似乎是沒有，但是最近的研究表明，可能會有一定的抗雄激素作用。
2014年臺灣清華大學和長庚大學有一項研究[1]使用配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Ligand binding domain,LBD))的晶體分析表明，米諾地爾直接與雄激素受體結(jié)合，Kd值為2.6μM。從而干擾雄激素與其受體的結(jié)合，可起到一定的抗雄激素作用。
米諾地爾降低毛乳頭中雄激素受體mRNA的表達上得到了證實（下圖A）和B）。此外，如下圖C，米諾地爾還抑制人頭發(fā)毛乳頭細胞中雄激素受體的分子活性（雖然與比卡魯胺相比，還差得遠），并降低雄激素受體蛋白的穩(wěn)定性。
進一步測試了米諾地爾對毛乳頭細胞中雄激素受體蛋白穩(wěn)定性的影響。如下圖（D），在DHT不存在的情況下，米諾地爾讓雄激素受體表達得到了輕微增強（比較泳道1，2，3，顏色越深代表雄激素受體表達越強）；但是在DHT存在的情況下，米諾地爾以濃度依賴的方式降低雄激素受體轉(zhuǎn)錄活性（比較泳道4，5，6與泳道2）。
這些數(shù)據(jù)提供了進一步的證據(jù)，表明米諾地爾治療雄激素脫發(fā)的功效可能涉及抑制雄激素受體相關(guān)功能。然而，米諾地爾對雄激素的影響不止于此。
1999年，日本大阪大學和大分大學的醫(yī)學院有研究[2]表明米諾地爾影響頭皮雄激素代謝。
對于體外培養(yǎng)的頭皮禿頂與非禿頂區(qū)域的毛乳頭細胞，米諾地爾增加17β-HSD酶活性近40％（P<0.001），該酶將弱雄激素轉(zhuǎn)化為睪酮，存在于毛囊、睪丸和腎上腺中。
此外，米諾地爾讓禿頂頭皮的毛乳頭細胞中的5α-還原酶活性略有增加。眾所周知，5α-還原酶轉(zhuǎn)化睪酮為DHT，DHT是導致脫發(fā)的主要原因。
值得注意的是，0.5 mM是米諾地爾吸收入頭皮后可以達到的濃度，在此濃度上可以使毛發(fā)生長最大化。因此，實際應用中米諾地爾有可能促進弱雄激素向睪酮的轉(zhuǎn)化，并輕微增強睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化。因此建議米諾地爾配合非那雄胺，抑制睪酮轉(zhuǎn)化成DHT，從而增強抗雄激素作用。
不過，出乎意料的是，文獻中的說法與此截然相反：
The result suggests that the treatment with minoxidil accelerates the conversion of testosterone to less active androgen and thereby protects hair follicles of balding scalp rom excessive androgen action. 5a-Reductase activity was also slightly increased by minoxidil in these DPC
結(jié)果表明米諾地爾治療可加速睪丸激素轉(zhuǎn)化為活性較低的雄激素，從而保護脫發(fā)的頭皮毛囊
免受過多的雄激素作用。
WTF??？睪酮只可能轉(zhuǎn)化為DHT或雌激素，不可能轉(zhuǎn)化為弱雄激素，17β-HSD酶轉(zhuǎn)化弱雄激素為睪酮，不可能逆向轉(zhuǎn)化。如下圖[3]
目前來看，如果結(jié)合前述米諾地爾降低雄激素受體活性的研究，米諾地爾的抗雄激素作用可能得到某種程度的抵消。
任何一種藥物進入人體內(nèi)都可產(chǎn)生復雜的藥理作用，這正是有趣之處，米諾地爾在過去就有一段曲折的經(jīng)歷：米諾地爾最早由Upjohn公司（后來成為輝瑞公司的一部分）在1950年代后期開發(fā)，用于治療潰瘍。在狗的試驗中，該化合物不能治愈潰瘍，但被證明是有效的血管擴張劑。
米諾地爾改行用于控制高血壓。后來偶然發(fā)現(xiàn)有一個有趣的副作用，就是扭轉(zhuǎn)或減慢脫發(fā)過程，米諾地爾于1987年被FDA批準用于脫發(fā)治療。實際上，它目前仍然是FDA批準的唯一批準用于脫發(fā)的局部治療方法。將來會不會再衍生出其他用途？
如果作為抗雄激素藥物，通過抑制雄激素受體起到抗前列腺癌的作用沒什么用處，效力和弗他胺、卡比魯胺相比差的遠，并且雄激素受體拮抗劑還很容易出現(xiàn)耐藥性；如果用于控制痤瘡，雖然減少雄激素受體表達，同時又增強睪酮合成，又可能引起面部毛發(fā)增多；至于用來治療雄激素脫發(fā)，預期中可能會經(jīng)受狂脫期、停用極可能復脫。
除了上述作用，米諾地爾還能抑制膠原蛋白生成，比如通過抑制1、2和3型賴氨酰羥化酶的基因表達，導致膠原蛋白合成減少[4]；體外培養(yǎng)，100ng/ml的米諾地爾減少毛囊的毛乳頭細胞的膠原蛋白產(chǎn)生約30％[5][6]，2018年有研究表明米諾地爾抑制賴氨酰羥化酶可阻止膠原蛋白沉積，并通過TGF-β1/ smad3信號通路防止肺纖維化[7]。再如2020年有研究發(fā)現(xiàn)米諾地爾減少馬蹄足（先天性骨科畸形之一）來源的細胞中膠原蛋白I的沉積[8]，因此在抗纖維化和抗馬蹄足這方面米諾地爾有一定應用前景。然而對于頭皮，膠原蛋白減少是不希望的副作用，有人擔心頭皮變薄、皺紋變多不是空穴來風。
隨著醫(yī)藥領(lǐng)域科學迅猛的發(fā)展，有可能在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，或者歪打正著開發(fā)出效果上可以替代米諾地爾的藥物。但是就目前來看，米諾地爾是更可靠的選擇，盡管用米諾地爾的短期反應像脫發(fā)期可能無法承受，從長遠來看，只要不是米諾地爾無反應者，堅持使用就會有所回報。
關(guān)聯(lián)文章：新研究：維A酸乳膏提高磺基轉(zhuǎn)移酶活性 米諾地爾增效方法
參考
^Hsu C L, Liu J S, Lin A C, et al. Minoxidil may suppress androgen receptor-related functions[J]. Oncotarget, 2014, 5(8): 2187.
^Sato T, Tadokoro T, Sonoda T, et al. Minoxidil increases 17β-hydroxysteroid dehydrogenase and 5α-reductase activity of cultured human dermal papilla cells from balding scalp[J]. Journal of dermatological science, 1999, 19(2): 123-125.
^https://en.wikipedia.org/wiki/17%CE%B2-Hydroxysteroid_dehydrogenase
^https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X05000429
^Lachgar S, Charveron M, Bouhaddioui N, et al. Inhibitory effects of bFGF, VEGF and minoxidil on collagen synthesis by cultured hair dermal papilla cells[J]. Archives of dermatological research, 1996, 288(8): 469-473.
^Lachgar S, Charvéron M, Aries M F, et al. Hair dermal papilla cell metabolism is influenced by minoxidil[J]. Fundamental and Clinical Pharmacology, 1997, 2(11): 178.
^aShao S, Zhang X, Duan L, et al. Lysyl hydroxylase inhibition by minoxidil blocks collagen deposition and prevents pulmonary fibrosis via TGF-β1/smad3 signaling pathway[J]. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 2018, 24: 8592.MLAa
^Knitlova J, Doubkova M, Plencner M, et al. Minoxidil decreases collagen I deposition and tissue-like contraction in clubfoot-derived cells: a way to improve conservative treatment of relapsed clubfoot?[J]. Connective Tissue Research, 2020: 1-16.
