自1997年被日本學者Makoto Kuro-o教授發(fā)現(xiàn)以來，Klotho蛋白便被冠上了“長壽蛋白”的稱號，一直備受學界關(guān)注。

圖注：希臘神話中的命運三女神，其中負責編制生命之線，管理萬物生死的克羅托正是（Klotho）一詞的起源

在此前的研究中，美國的Dena B. Dubal教授團隊就已經(jīng)證實了Klotho蛋白對于衰老非靈長類動物認知功能的強大改善能力 [1]，這讓科學家們看到了讓人類“越老越聰明”的希望。

然而，長生的密碼似乎還沒有那么容易破解，科學家們發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白并不能穿過血腦屏障直接作用于大腦 [2, 3]。

那么顯然，在長壽蛋白與大腦之間，還有一位“中間人”信使。

幸運的是，這位神秘信使的面紗很快就被揭開了。

近日，Dena教授的研究團隊在nature aging雜志上公布了這位幕后英雄的真面目——血小板以及其產(chǎn)生釋放的血小板因子，只有通過它們，長壽蛋白才能發(fā)揮增強認知功能的作用 [4]。

在本次實驗中，研究者主要選取了小鼠作為研究對象，并使用了Y迷宮、Morris水迷宮、兩次實驗Y迷宮等裝置進行認知能力評估。

圖注：Y迷宮，圖片來源：https://www.sohu.com/a/661256237_120659829

圖注：Morris水迷宮，圖片來源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/559079854

實驗結(jié)果顯示，Klotho蛋白通過使血小板活化并大量釋放血小板因子，促進海馬等腦部組織的神經(jīng)發(fā)生，逆轉(zhuǎn)衰老導致的認知相關(guān)基因表達改變，最終達到增強年輕以及老年小鼠認知功能的作用。

此外，科學家們還發(fā)現(xiàn)，其中一種因子：血小板因子4（以下簡稱PF4），只需一次持續(xù)7天的給藥，就可立即生效，增強效果最少可持續(xù)2周，最多甚至可持續(xù)4周。

下面就讓我們來看看科學家們是怎樣一步一步揭開血小板這位神秘信使的面紗的吧！

作為一種無核血細胞，血小板在它的細胞質(zhì)區(qū)室中儲存著各種各樣的生物活性因子 [5]。在運動、組織損傷或壓力等環(huán)境刺激下，這些血小板因子就會被釋放出來，發(fā)揮止血、神經(jīng)發(fā)生等多種功能 [6]。

圖注：日本知名動漫《工作細胞》中的血小板形象，較小可愛，圖片來源：https://www.gq.com.tw/entertainment/content-36984

其實，在過去的研究中，就有科學家們發(fā)現(xiàn)，運動同樣可以促進海馬神經(jīng)的發(fā)生，提高大腦認知功能，并且其背后的機制正是與血小板以及血小板因子4 (PF4) 有關(guān) [7]。

也正是因此，當開始篩查Klotho蛋白的幕后幫手時，研究者們最先將目光投向了血小板以及它所產(chǎn)生釋放的血小板因子。

首先，通過對全身性Klotho治療后認知能力增強的小鼠的血漿進行蛋白質(zhì)組學分析，科學家們證實，血漿中有幾種物質(zhì)發(fā)生了改變，其中大部分都是活化的血小板（靜息水平幾乎翻倍）以及隨之釋放產(chǎn)生的血小板因子。

這表明Klotho蛋白確實會影響血小板和血小板因子。

接下來，科學家們就需要判斷，Klotho蛋白所產(chǎn)生的認知增強效果，是不是非血小板不可呢？還是說，有和沒有都一樣？

在進一步的研究中，研究者們利用藥物對小鼠的血小板進行了抑制，實驗結(jié)果表明，這種藥物不僅成功阻斷了Klotho蛋白介導的血小板激活，并且導致小鼠的空間學習和記憶這兩項認知功能沒有出現(xiàn)改善。

圖注：ASA/CPG為藥物抑制組

事實證明，Klotho蛋白可不是渣男，相反，它想要發(fā)揮作用，真就得仰仗著血小板的配合。

那么，血小板到底是怎么和我們尊貴的“長壽蛋白”大人聯(lián)系上的呢。

想必已經(jīng)有朋友猜到了，是通過血小板因子。

由于在之前的實驗中，血小板因子4（PF4）被發(fā)現(xiàn)是受Klotho蛋白影響增加最多的因子，因此研究者們最先將研究焦點放在了它身上。

圖注：即使在Klotho治療超過3周后，PF4仍然在增加

通過全腦成像以及對相關(guān)生物標記的追蹤，研究者們證實，雖然Klotho無法穿過血腦屏障，PF4卻可以通過這一套高度靈敏的檢測系統(tǒng)進入大腦。

隨后，為了直接驗證PF4對于認知功能改善的作用，科學家們分別在體外和體內(nèi)進行了嘗試。

在體外試驗中，研究者將PF4直接應用于小鼠分離的海馬切片中，結(jié)果顯示，海馬中學習和記憶的興奮性底物（LTP，長期增益效應，兩個突觸之間傳輸增強的現(xiàn)象）增強了，這進一步證明了外周注射的PF4可以進入大腦，并且通過增強突觸可塑性的方式增強認知。

進一步的基因分析結(jié)果顯示，PF4 處理改變了衰老海馬體的基因表達，但沒有改變年輕海馬體的基因表達。在衰老小鼠的海馬體中，有三個基因（Akap11、Arhgef9和Mecp2）會因為衰老而增加它們在海馬體中的表達，而PF4治療則可以使得他們的表達恢復到接近年輕水平。

在體內(nèi)試驗中，研究人員每天用全身性PF4分別對年輕（3-5個月）和老年（17-20個月）小鼠（圖4a）進行治療，兩組小鼠的空間學習和記憶能力也都得到了改善。

圖注：在體外試驗中，接受PF4因子治療的年輕和老年小鼠在各項認知評估中的表現(xiàn)都有所提高

至此，Klotho蛋白與血小板以及認知功能三者間那層“剪不斷，理還亂”的關(guān)系總算是被摸清楚了。

如此看來，雖然Klotho蛋白發(fā)揮改善認知功能的作用需要依賴于血小板作為中間信使傳遞給大腦，但血小板（血小板因子）卻可以獨立于Klotho蛋白直接影響神經(jīng)系統(tǒng)，通過逆轉(zhuǎn)認知相關(guān)基因表達改變的方式發(fā)揮改善作用。

兩者的關(guān)系像極了中世紀的歐洲教皇與皇帝，教皇可以不依靠皇帝號令天下，皇帝離開了教皇卻啥也不是，派派不禁有些可憐起咱們的“長壽蛋白”同志了。

所以，PF4就是那個最終極的“信使”嗎？

可能還是另有其“人”。

在最后的實驗中，研究者們選擇了一群PF4基因被敲除的小鼠，使用Klotho蛋白治療它們，并測試了它們的認知能力。

結(jié)果表明，盡管缺少了PF4這位信使，Klotho蛋白仍然可以增強小鼠的認知能力。

對此，科學家們猜測，PF4可能只是Klotho蛋白的龐大魚塘中一條，可能還有其他集中血小板因子與其一起作用，從而幫助Klotho蛋白發(fā)揮增強認知功能的作用。

TIMEPIE點評

在本次實驗中，研究者們還獲得了其他一些意外但令人驚喜的發(fā)現(xiàn)：

1、全身性的PF4注射在增強年輕和衰老小鼠的認知能力的同時，并沒有對它們的身體健康造成任何副作用。

2、來自人的PF4同樣可以增強幼鼠的認知能力。

顯然，這預示著PF4因子作為一種全新的改善衰老相關(guān)認知損傷治療方法的巨大潛力。

相信在不久的將來，這種神奇物質(zhì)一定可以走上“長壽因子”的寶座，與Klotho蛋白共同承擔促進人類長壽的偉大使命。

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