凝血機(jī)理詳見之前的XB01A抗血栓形成藥里的詳細(xì)介紹。抗出血藥主要分為作用于血管的止血藥、抗纖維蛋白溶解藥物、凝血酶、促進(jìn)凝血因子活化藥物以及其他等幾類。作用于血管的止血藥通過收縮血管起到止血作用?？估w維蛋白溶解藥可通過抑制纖維蛋白與纖溶酶結(jié)合，抑制纖維蛋白凝塊裂解，起到止血作用。凝血酶及促進(jìn)凝血因子活化藥物均通過促進(jìn)凝血因子的活性產(chǎn)生止血作用。

XB02A抗纖維蛋白溶解藥

214.氨甲苯酸，Aminomethylbenzoic Acid

適應(yīng)癥：氨甲苯酸用于纖維蛋白溶解過程亢進(jìn)所致的出血，如肝、肺、胰、前列腺、腎上腺、甲狀腺等手術(shù)時的異常出血；婦產(chǎn)科和產(chǎn)后出血以及肺結(jié)核咯血或痰中帶血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等。此外，尚可用于鏈激酶或尿激酶過量引起的出血。

氨甲苯酸為促凝血藥。血循環(huán)中存在各種纖溶酶（原）的天然拮抗物，如抗纖溶酶素等。正常情況下，血液中抗纖溶物質(zhì)活性比纖溶物質(zhì)活性高很多倍，所以不致發(fā)生纖溶性出血。但這些拮抗物不能阻滯已吸附在纖維蛋白網(wǎng)上的激活物（如尿激酶等）所激活而形成纖溶酶。纖溶酶是一種肽鏈內(nèi)切酶，在中性環(huán)境中能裂解纖維蛋白（原）的精氨酸和賴氨酸肽鏈，形成纖維蛋白降解產(chǎn)物，并引起凝血塊溶解出血。纖溶酶原通過其分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸結(jié)合部位而特異性地吸附在纖維蛋白上，賴氨酸則可以競爭性地阻抑這種吸附作用，減少纖溶酶原的吸附率，從而減少纖溶酶原的激活程度，以減少出血。氨甲苯酸的立體構(gòu)型與賴氨酸（1，5-二氨基己酸）相似，能競爭性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，從而防止其激活，保護(hù)纖維蛋白不被纖溶酶降解而達(dá)到止血作用。

氨甲苯酸有引起血栓的風(fēng)險，要監(jiān)護(hù)血栓形成并發(fā)癥的可能性。

215.氨甲環(huán)酸，Tranexamic Acid

適應(yīng)癥：用于全身纖溶亢進(jìn)所致的出血，如白血病、再生不良性貧血、 紫癜等，以及手術(shù)中和手術(shù)后的異常出血。用于局部纖溶亢進(jìn)所致的異常出血，如肺出血、鼻出血、生殖器出血、腎出血、前列腺手術(shù)中和術(shù)后的異常出血。抗纖維蛋白溶酶作用。

氨甲環(huán)酸能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位（LBS）強(qiáng)烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強(qiáng)烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解。另外，在血清中ɑ2巨球蛋白等抗纖溶酶的存在下，氨甲環(huán)酸抗纖溶作用更加明顯，止血作用更加顯著。

氨甲環(huán)酸片原研上市公司是日本第一三共株式會社，1965年日本上市銷售。

氨甲環(huán)酸屬于2023年第1批集采品種。集采首年約定采購量計(jì)算基數(shù)為4,039.37萬支（折成0.25g/支），集采中選公司包括湖南塞隆、成都倍特、成都利爾、重慶萊美、廣州一品紅、知和（山東）大藥廠、廣東星昊、成都第一制藥、美享生物制藥（珠海）有限公司以及瑞陽制藥。以各家集采中選價格和首年約定采購量計(jì)算基數(shù)計(jì)算，集采中選金額為7,983.83萬元。

216.氨基己酸，Aminocaproic Acid

適應(yīng)癥：用于纖溶性出血，如腦、肺、子宮、前列腺、腎上腺、甲狀腺等外傷或手術(shù)出血．術(shù)中早期用藥或術(shù)前用藥，可減少手術(shù)中滲血，并減少輸血量。

能抑制纖維蛋白溶酶原的激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能激活為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。

人工合成的纖溶抑制劑主要為賴氨酸類似物，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、氨基己酸等，對纖溶酶原和纖溶酶上賴氨酸結(jié)合部位有高親和力，可競爭性抑制纖維蛋白與纖溶酶的結(jié)合，阻斷纖維蛋白凝塊的溶解，從而發(fā)揮止血作用。作用強(qiáng)度：氨甲環(huán)酸 ＞ 氨甲苯酸 ＞ 氨基己酸。

XB02B維生素K和其他止血藥

217.甲萘基醌，Menadione

維生素K又叫凝血維生素，屬于維生素的一種，具有葉綠醌生物活性。維生素K包括K1、K2、K3、K4等幾種形式，其中K1、K2是天然存在的，屬于脂溶性維生素；而K3、K4是通過人工合成的，是水溶性的維生素。

甲萘基醌又名維生素K3。維生素營養(yǎng)補(bǔ)充劑。用于維生素K缺乏所引起的出血性疾病，如新生兒出血、腸道吸收不良所致維生素K缺乏及低凝血酶原血癥等。

維生素K為肝臟合成原酶（因子B）的必需物質(zhì)，并參與凝血因子II，VII，IX和X的合成，維持動物的血液凝固生理過程。缺乏維生素K可致上述凝血因子合成障礙，影響凝血過程而引起出血。

K1來源于植物性食物和動物性食物；K2來源于細(xì)菌產(chǎn)物，如人體腸道寄生菌的合成產(chǎn)物。K3和K4都是根據(jù)天然維生素K的化學(xué)結(jié)構(gòu)用人工方法合成的藥物。維生素K1、K3和K4都有止血的作用，但K1的作用較K3和K4 強(qiáng)，K3和K4 的作用弱，作用時間也短。）K1用于注射，K4用于口服。因K1在腸道里必須有膽汁或膽鹽的協(xié)助才能被吸收入血，因此口服K1必須與膽鹽同時服用，K3、K4則不需要膽汁或膽鹽的協(xié)助就可吸收。K3也用于注射。K1的不良反應(yīng)較少，僅在靜脈注射時出現(xiàn)面紅、出汗、胸悶等。人工合成的K3、K4的不良反應(yīng)較多，口服后可有惡心、嘔吐，大劑量時可引起蛋白尿。維生素K4是核酸的組成成分，在體內(nèi)參與RNA（核糖核酸）和DNA（脫氧 核糖核酸）合成。當(dāng)白血球減少時，它能刺激白血球增生，一般用藥2~4周后，白細(xì)胞數(shù)可以增加?？捎脕碇委煾鞣N原因引起的白血球減少，特別對腫瘤病人因化療或放療以及苯中毒、抗甲狀腺藥等引起的白細(xì)胞減少及較好的作用。由于維生素K4是核酸的組成成分，核酸是構(gòu)成一切生物體的最重要的生物分子，是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)。而腫瘤細(xì)胞的生長速度很快，需要大量的核酸，故腫瘤病人進(jìn)行化學(xué)藥物治療或放射治療并用維生素K4時，應(yīng)考慮它是否有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的可能。

218.凝血酶，Thrombin

凝血酶也就是凝血因子Ⅱ。用于手術(shù)中不易結(jié)扎的小血管止血、消化道出血及外傷出血等。

在所有的凝血過程當(dāng)中，無論是外源性凝血途徑或者內(nèi)源性凝血途徑，最終都會激活凝血酶，使凝血酶原變成有活性的凝血酶。凝血酶就可以激活纖維蛋白原，使纖維蛋白原變成有活性的纖維蛋白，纖維蛋白激活以后，就能夠形成纖維蛋白多聚體，聚積在破碎的血管處，達(dá)到止血的目的。

219.人凝血因子VIII，Coagulation Factor VIII

凝血過程分成內(nèi)源性途徑和外源性途徑。其中，內(nèi)源性途徑為因子XII激活，進(jìn)一步激活XI，激活I(lǐng)X，IXa在VIII輔助下激活X。激活的X與V、鈣離子、磷脂形成凝血酶原激活物，使凝血酶原激活為凝血酶，凝血酶水解纖維蛋白酶原成纖維蛋白單體，在XIII作用下形成纖維蛋白凝塊。

外源性途徑為VII和VIIa形成復(fù)合物，激活因子X，隨后的步驟同內(nèi)源性途徑。

人凝血因子VIII對缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血機(jī)能障礙具有糾正作用，主要用于防治甲型血友病。

甲型血友病又稱為抗血友病球蛋白缺乏癥或第Ⅷ因子缺乏癥。它是凝血因子Ⅷ編碼基因突變導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性遺傳病，呈X連鎖隱性遺傳。

220.維生素K1，Vitamin K1

適應(yīng)癥：用于維生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黃疽、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥，新生兒出血以及長期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏。

作用機(jī)制同甲萘基醌。

221.亞硫酸氫鈉甲萘醌，Menadione Sodium Bisulfite

適應(yīng)癥：用于維生素K缺乏所引起的出血性疾病，如新生兒出血、腸道吸收不良所致維生素K缺乏及低凝血酶原血癥等。

亞硫酸氫鈉作為抗氧劑的原理抗氧劑是一類能夠有效阻止或延緩自動氧化的物質(zhì)，是藥物輔料的一個重要組成部分，主要用于防止藥物及其制劑的氧化變質(zhì)，以及由氧化所導(dǎo)致的變色、產(chǎn)生沉淀及其他方面的不穩(wěn)定性。

亞硫酸氫鈉甲萘醌作用機(jī)制同甲萘基醌。

222.白眉蛇毒血凝酶，Hemocoagulase

從長白山白眉蝮蛇[Agkistrodon halys(pallas)]凍干蛇毒中提取分離得到的血凝酶?？捎糜谛铚p少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。

白眉蛇毒血凝酶中含有類凝血酶和類凝血激酶，兩種類酶為相似的酶作用物，在Ca2+存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原變成凝血酶，也可活化因子V，并影響因子X。

223.酚磺乙胺，Etamsylate

適應(yīng)癥：用于防治各種手術(shù)前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血。

作用機(jī)制為降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)受損毛細(xì)血管端回縮而止血，還可增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時間。酚磺乙胺的縮血管功能可能與其抑制前列腺素生成有關(guān)。

224.聚桂醇，Lauromacrogol

聚桂醇注射液，適應(yīng)癥為用于內(nèi)鏡下食管曲張靜脈出血的急診止血及曲張靜脈的硬化治療。

聚桂醇是一種硬化劑。聚桂醇在曲張靜脈旁注射后能使曲張靜脈周圍纖維化，壓迫曲張靜脈，達(dá)到止血目的；靜脈內(nèi)注射聚桂醇后，可損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)血栓形成、阻塞血管，并產(chǎn)生無菌性炎性反應(yīng)，促使結(jié)締組織增生、纖維化，使病變萎縮、消退，從而起到止血作用。

聚桂醇主要成分聚氧乙烯月桂醇醚，分子式C12H25（OCH2CH2）nOH（n＝9），為國產(chǎn)硬化劑，德國生產(chǎn)的名為聚多卡醇，實(shí)際上是同一種化合物。原研為陜西天宇制藥有限公司，于2005年9月16日申請的專利。

225.卡絡(luò)磺鈉（腎上腺色腙），Carbazochrome Sodium Sulfonate

適應(yīng)癥為用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外傷和手術(shù)出血。

增加毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮而止血。為腎上腺素的氧化衍生物，無擬腎上腺素作用，因此不影響血壓和心率。但能增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，穩(wěn)定血管及其周圍組織中的酸性黏多糖，降低毛細(xì)血管的通透性，增強(qiáng)受損毛細(xì)血管端的回縮作用，從而縮短止血時間。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)皮的主要屏障，在炎癥因子的攻擊下，血管內(nèi)皮屏障出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致血管通透性增加，血液成分滲出，造成組織、器官出血、水腫，甚至功能障礙。其機(jī)制在于炎癥因子促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷酸肌醇水解，從而造成內(nèi)皮細(xì)胞蛋白微絲收縮，細(xì)胞縮小，細(xì)胞間隙增大，從而毛細(xì)血管通透性增加?？寤氢c可以抑制磷脂酰肌醇水解，從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮屏障的功能障礙，恢復(fù)毛細(xì)血管壁的正常通透性。其次，卡絡(luò)磺鈉促進(jìn)微血管斷端的回縮，可能的作用機(jī)理為卡絡(luò)磺鈉作用于暴露的微血管斷端平滑肌上的α受體亞型，促使斷端的平滑肌收縮而止血。

卡絡(luò)磺鈉是由日本田邊三菱制藥首先研制成功的新一代止血劑，1985年在國內(nèi)上市。

226.矛頭蝮蛇血凝酶，Hemocoagulase Bothrops Atrox，巴曲亭

自巴西矛頭蝮蛇（Brothrops atrox）的毒蛇中分離和純化的蛇毒血凝酶，不含神經(jīng)毒素及其他毒素。

適應(yīng)癥：可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。

血液凝固的實(shí)質(zhì)是纖維蛋白凝膠的生成，它是血漿中纖維蛋白原(fibrinogen)在凝血酶作用下降解為纖維蛋白并聚合成不溶性的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。纖維蛋白原分子由兩對α鏈、β鏈及γ鏈組成，每3條肽鏈(α、β、γ)絞合成索狀，形成兩條索狀肽鏈，在N末端有二硫鍵使分子得到穩(wěn)定。α及β肽鏈的N-端分別有一段16個及14個氨基酸的小肽，稱為纖維肽A及B。因此，纖維蛋白原可寫為(AαBβγ)2。凝血酶的本質(zhì)為一種蛋白水解酶，能特異性作用于Aα和Bβ鏈上的精-甘肽鍵。切除A、B纖維肽。因纖維肽A及B均為酸性肽，帶較多負(fù)電荷。由于電荷排斥作用阻礙纖維蛋白原之間聚合。切除纖維肽A及B轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白后負(fù)性減小，同時暴露了互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)，有利于自動聚合，纖維蛋白單位通過邊靠邊、端靠端的聚合形成聚合鏈。此種多聚體不穩(wěn)定，稱為軟凝塊(soft clot)。它再通過因子XⅢa的作用結(jié)成牢固的網(wǎng)。因子XⅢa為轉(zhuǎn)肽酶，能催化一個單體的谷氨酸殘基的γ-羧基與另一單體的賴氨酸殘基的氨基之間形成共價結(jié)合，其間釋出NH3。因此，因子XⅢa稱為纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin stabilizingfactor, FSF)。因子XⅢ存在于血小板及血漿中，經(jīng)凝血酶切除部分肽段后被激活為XⅢa。由此產(chǎn)生的穩(wěn)定纖維蛋白網(wǎng)與軟凝塊不同，在血小板的血栓收縮蛋白作用下，此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)收縮，于是傷口邊緣彼此靠近，易于傷口閉合。

凝血酶是機(jī)體固有的凝血因子之一，但血凝酶為類凝血酶。兩者作用相似，但靶點(diǎn)不同。矛頭蝮蛇血凝酶是蛇毒類血凝酶的一種，其可使纖維蛋白原α鏈上的精16-甘17鍵處降解，生成可溶性的纖維蛋白I單體（FIm），并聚合形成纖維蛋白I多聚體（Flp）。纖維蛋白I多聚體能促進(jìn)血管破損處的血小板聚集，加速血小板止血栓的形成，從而促進(jìn)血管破損處的初期止血效應(yīng)。在血管破損處生理性止血過程形成的凝血酶作用下纖維蛋白I迅速降解釋放出纖維蛋白肽B，從而生成可溶性纖維蛋白II單體，在凝血因子XIIIa及Ca2+作用下交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，交織成網(wǎng)，網(wǎng)羅血漿血細(xì)胞等，起止血作用。目前已證實(shí)，矛頭蝮蛇血凝酶止血的有效性和安全性均較好，能更快、更有效地降解纖維蛋白原，且形成的纖維蛋白易被纖溶酶降解，不會導(dǎo)致血栓并發(fā)癥的發(fā)生。矛頭蝮蛇血凝酶可刺激血管及細(xì)胞增生而促進(jìn)傷口愈合，這可能是通過刺激血管生成素2（Ang2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）-α、腫瘤壞死因子（TNF）-α等的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。

227.人凝血酶原復(fù)合物，Human Prothrombin Complex

適應(yīng)癥：主要用于治療先天性和獲得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏癥(單獨(dú)或聯(lián)合缺乏)包括：凝血因子Ⅸ缺乏癥(乙型血友病)，以及Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子缺乏癥；抗凝劑過量、維生素K缺乏癥；肝病導(dǎo)致的出血患者需要糾正凝血功能障礙時；發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)時，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ被大量消耗，可在肝素化后應(yīng)用；各種原因所致的凝血酶原時間延長而擬作外科手術(shù)患者，但對凝血因子V缺乏者可能無效；治療已產(chǎn)生因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者的出血癥狀；逆轉(zhuǎn)香豆素類抗凝劑誘導(dǎo)的出血。

主要成分為凝血因子Ⅸ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。維生素K缺乏和嚴(yán)重肝臟疾患均可造成這四個因子的缺乏。而上述任何一個因子的缺乏都可導(dǎo)致凝血障礙。外源補(bǔ)充上述凝血因子能提高血液中凝血因子的濃度，緩解由于凝血因子缺乏導(dǎo)致的各類癥狀。

228.人纖維蛋白原，Human Fibrinogen

適應(yīng)癥：臨床上用于因妊娠中毒癥、死胎、胎盤早期剝離、產(chǎn)后大出血、外傷、大手術(shù)或內(nèi)出血等引起的纖維蛋白原缺乏而造成的凝血障礙，以及先天性低纖維蛋白原血癥。此外，本品還可用于制備人血纖維蛋白海綿，用于腦、肝、腎、胸腔等手術(shù)的出血。

為健康人血漿分離，提純凍干制成，由于纖維蛋白原缺乏，消耗過多或因纖維蛋白酶亢進(jìn)而產(chǎn)生凝血阻礙，人纖維蛋白原對維持正常凝血和止血機(jī)能有重要作用。能提高血中纖維蛋白原濃度，促使血液凝固而止血。

229.蛇毒血凝酶，Hemocoagulase

蛇毒類凝血酶是一種具有精氨酸酯酶和酰胺酶活性的絲氨酸蛋白酶。主要來源于響尾蛇亞科。分布在蝮蛇屬、響尾蛇屬、黃頜蝮蛇屬、具竅蝮蛇屬、葉林蝮蛇屬、亞洲腹屬等。作用機(jī)制類似，詳見矛頭蝮蛇血凝酶。

230.維生素K4，Menadiol Diacetate

適應(yīng)癥：用于維生素K缺乏癥及低凝血酶原血癥。

作用機(jī)制：詳見以上甲萘基醌介紹。由于溶解性不同，四類維生素K的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程并不相同。維生素K1、K2具有脂溶性，因此口服K1、K2需膽汁協(xié)助吸收，而K3、K4從腸道吸收后可直接進(jìn)入血液。維生素K3可干擾谷胱甘肽的功能，已證實(shí)大劑量維生素K3可引起過敏反應(yīng)、溶血性貧血、肝細(xì)胞毒性，已經(jīng)不再作為維生素K的補(bǔ)充劑。

231.重組人凝血因子VIII，Recombinant Coagulation Factor Ⅷ

適應(yīng)癥：適用于血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和預(yù)防。

作用機(jī)理見以上人凝血因子VIII。

232.重組人凝血因子IX，Recombinant Coagulation Factor Ⅸ

適應(yīng)癥：適用于控制和預(yù)防血友病 B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏癥或 Christmas 氏?。┏扇思皟和颊叱鲅?。

B型血友病又稱乙型血友病、PTC缺乏癥、血漿凝血活酶成分缺乏綜合征，是凝血因子Ⅸ缺乏所導(dǎo)致的出血性疾病，屬性染色體隱性遺傳，其特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時間延長，出血癥狀較A型血友病輕，重癥病人無明顯外傷也可發(fā)生自發(fā)性出血。

通過外源補(bǔ)充人凝血因子IX可緩解B型血友病相關(guān)癥狀。

談判藥物

XB02B維生素K和其他止血藥

注射用人凝血因子VIIa，Recombinant Activated Factor Ⅶ, rFⅦa

重組活化因子Ⅶ(recombinant activated factor Ⅶ, rFⅦa)是一種活化型凝血因子，而大多數(shù)其他凝血因子制品為無活性前體蛋白。因此，在某些情況下rFⅦa比其他因子制品的血栓形成風(fēng)險更大。

適應(yīng)癥：用于下列患者群體的出血發(fā)作及預(yù)防在外科手術(shù)過程中或有創(chuàng)操作中的出血。凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物＞5BU的先天性血友病患者；預(yù)計(jì)對注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高記憶應(yīng)答的先天性血友病患者；獲得性血友病患者；先天性FⅦ缺乏癥患者；具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗體和既往或現(xiàn)在對血小板輸注無效或不佳的血小板無力癥患者。

重組人凝血因子VIIa含有激活的重組凝血因子VII。止血機(jī)制包含F(xiàn)VIIa與組織因子的結(jié)合。形成的復(fù)合物激活FIX至FIXa、FX至FXa，以觸發(fā)凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化，凝血酶激活了損傷部位的血小板和凝血因子V和Ⅷ，并通過纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)換形成止血塞。藥理劑量的本品可不依賴于組織因子在損傷部位，直接在活化的血小板表面上激活FX。這使得在不依賴于組織因子情況下，凝血酶原轉(zhuǎn)化成大量凝血酶。因此凝血因子VIIa的藥效學(xué)作用導(dǎo)致局部凝血因子Xa、凝血酶和纖維蛋白生成增多。

常規(guī)的血友病可通過注射相應(yīng)的凝血因子進(jìn)行預(yù)防性治療和按需止血治療，但是不分血友病患者會產(chǎn)生凝血八因子（VIII）或九因子（IX）的抑制物，導(dǎo)致治療難度加大，此時凝血八因子或九因子的治療不再有效，需要注射外源性途徑凝血因子（活化凝血七因子VIIa）等另外的方法進(jìn)行止血治療和出血預(yù)防。

第一款獲批產(chǎn)品為諾和諾德1999年獲批的NovoSeven。

談判期間2020/1/1至2023/12/31，Novo Nordisk A/S持有批文

重組人血小板生成素注射液，Recombinant Human Thrombopoietin

適應(yīng)癥：治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者。

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。

血小板（Platelet)，是血液的一種成分。血小板沒有細(xì)胞核，因此不包含DNA，但是含有線粒體，它們是來自于骨髓或肺中的巨核細(xì)胞（MK，Megakaryocyte）的細(xì)胞質(zhì)片段，從成熟的巨核細(xì)胞（顆粒巨核細(xì)胞）脫落進(jìn)入循環(huán)，成為原血小板（Proplatelet），之后成為成熟的血小板（Platelet）。因此，血小板生成的過程，也就是巨核細(xì)胞（MK）的成熟過程。產(chǎn)生巨核細(xì)胞的源頭細(xì)胞，是造血干細(xì)胞（HSC，Hemopoietic stem cell）又稱多能干細(xì)胞 (Multipotent stem cell)，是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞，是一切血細(xì)胞的原始細(xì)胞。在正常骨髓中，HSC多數(shù)處于靜止期（G0期），當(dāng)機(jī)體需要時，其中一部分分化成熟，另一部分進(jìn)行分化增殖，以維持造血干細(xì)胞的數(shù)量相對穩(wěn)定。造血干細(xì)胞進(jìn)一步分化發(fā)育成不同血細(xì)胞系的定向干細(xì)胞（CSC，Committed stem cell）。定向干細(xì)胞（CSC）進(jìn)一步分化為各系統(tǒng)的血細(xì)胞系，如紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、單核-吞噬細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系以及淋巴細(xì)胞系。從造血干細(xì)胞到巨核細(xì)胞的發(fā)育，大致可歸納為：造血干細(xì)胞-巨核系組細(xì)胞-不成熟巨核細(xì)胞-成熟巨核細(xì)胞（產(chǎn)生血小板）。血小板生成素（TPO，Thrombopoietin）是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化，并生成原（始）血小板（Pro-platelet）的主要信號。其他調(diào)控分子信號也包括GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、IL-3、IL-6、IL-11、SDF-1(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1)、FGF-4（成纖維細(xì)胞生長因子-4）、EPO（促紅細(xì)胞生成素）等。

重組人血小板生成素為中國原研產(chǎn)品，2005年獲批上市。

談判期間2021/3/1至2024/12/31，沈陽三生制藥有限責(zé)任公司持有批文

注射用尖吻蝮蛇血凝酶，Haemocoagulase Agkistrodon

康辰藥業(yè)尖吻蝮蛇血凝酶蘇靈是我國上市產(chǎn)品中完成全部氨基酸測序的單一組分的蛇毒血凝酶類藥物。蘇靈是從我國特有的尖吻蝮蛇毒液中提取出的一種絲氨酸蛋白酶。其作用機(jī)制同其他蛇毒血凝酶。在出血局部激活纖維蛋白原釋放FpA，形成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體聚集形成多聚體，利用出血局部凝血酶產(chǎn)生的FXIIIa通過共價交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊而加速止血；同時緩慢釋放FpB以加強(qiáng)其止血作用。

談判期間2021/3/1至2024/12/31，北京康辰藥業(yè)股份有限公司持有批文

TPO受體激動劑

血小板生成素(TPO)是人體內(nèi)促進(jìn)血小板生成最重要的細(xì)胞因子。TPO通過結(jié)合細(xì)胞表面的TPO受體(TPO-R)，發(fā)揮促進(jìn)血小板生成作用。TPO-R激動劑(TPO-RA)通過結(jié)合并激活TPO-R，有效地刺激血小板生成。目前，進(jìn)入臨床應(yīng)用的TPO-RA包括重組人TPO(rhTPO)、肽類TPO-RA、非肽類TPO-RA，主要用于治療復(fù)發(fā)/難治性免疫性血小板減少癥(ITP)。此外，TPO-RA還可用于治療其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥，包括難治性重型再生障礙性貧血(r-SAA)、造血干細(xì)胞移植(HSCT)、骨髓增生異常綜合征(MDS)/急性髓細(xì)胞白血病(AML)、淋巴細(xì)胞增殖性疾病(LPD)、實(shí)體腫瘤化療，以及肝病患者圍手術(shù)期的血小板減少癥。

海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子均為TPO-RA，是可識別血小板生成素受體（TPO-R）跨膜結(jié)構(gòu)域的口服小分子制劑?？膳cTPO-R的跨膜區(qū)相結(jié)合，從而激活TPO-R依賴的STAT、PI3K和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激巨核細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血小板生成。因其與TPO-R跨膜區(qū)結(jié)合不同于內(nèi)源性血小板生成素（TPO）與胞外區(qū)結(jié)合的作用機(jī)制，故不會與內(nèi)源性TPO產(chǎn)生競爭，且理論上二者具有協(xié)同效應(yīng)。另外，小分子、非肽類化學(xué)結(jié)構(gòu)也決定了其不具有肽類TPO-RA（如羅米司亭）的免疫原性。

馬來酸阿伐曲泊帕片，Avatrombopag Maleate

適應(yīng)癥：馬來酸阿伐曲泊帕適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。

作用機(jī)制：阿伐曲泊帕是一種可口服的小分子促血小板生成素（TPO）受體激動劑，可刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與TPO競爭結(jié)合TPO受體，在血小板生成上與TPO具有累加效應(yīng)。

阿伐曲泊帕原研為衛(wèi)材，2018年美國FDA批準(zhǔn)用于治療擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝?。–LD）相關(guān)血小板減少癥（CIT）的成年患者。2020年4月于國內(nèi)上市。

談判期間2021/3/1至2024/12/31，AkaRx Inc.持有批文。

人凝血因子IX，Human Coagulation Factor Ⅸ

為國產(chǎn)人凝血因子IX，作用機(jī)理見上，與重組人凝血因子IX類似。

談判期間2022/1/1至2023/12/31，山東泰邦生物制品有限公司和四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)有限責(zé)任公司持有批文

艾曲泊帕乙醇胺片，Eltrombopag

艾曲泊帕與 TPO受體的跨膜結(jié)構(gòu)域選擇性相互作用，與內(nèi)源TPO協(xié)同作用，創(chuàng)新性地增加血小板的生成，使ITP患者的血小板水平快速、顯著升高至安全水平。艾曲泊帕不與患者體內(nèi)內(nèi)源性TPO競爭，與肽類TPO無交叉耐藥，不會誘導(dǎo)TPO抗體的產(chǎn)生，可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定地升高血小板水平。

艾曲泊帕原研為諾華，2018年11月，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)艾曲泊帕上市。2018年7月，中國國家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)艾曲泊帕上市。

談判期間2022/1/1至2023/12/31，Novartis Pharma Schweiz AG持有批文。

海曲泊帕乙醇胺片，Herombopag

海曲泊帕乙醇胺片是中國第一個自主研發(fā)口服小分子非肽類促血小板生成素受體激動劑。研究顯示海曲泊帕能作用于骨髓造血細(xì)胞誘導(dǎo)TPO-R介導(dǎo)的包括STAT、ERK1/2、AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激人類造血干/祖細(xì)胞向巨核細(xì)胞的分化和增殖，最終促進(jìn)血小板生成。

海曲泊帕于2021年6月17日在我國獲批上市，用于治療慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）及重型再生障礙性貧血（SAA）成人患者，是目前唯一獲批ITP&SAA雙適應(yīng)癥的促血小板生成素受體激動劑。該藥2021年底成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，并且ITP&SAA雙適應(yīng)癥被納入醫(yī)保報銷。

談判期間2022/1/1至2023/12/31，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司持有批文

注射用羅普司亭，Romiplostim

羅普司亭(romiplostim)是一種肽類TPO-RA，由2個經(jīng)二硫鍵連接的人IgG1κ重鏈恒定區(qū)(Fc片段)構(gòu)成，每個重鏈恒定區(qū)在第228位氨基酸殘基處通過多聚甘氨酸與2條序列相同的肽共價結(jié)合。第229-269由包括人血小板生成素受體結(jié)合序列的肽組成。4個結(jié)合位點(diǎn)與天然TPO結(jié)合，它可快速安全地升高健康人、ITP患者和MDS患者的血小板計(jì)數(shù)。

作為TPO-RA的一種，羅普司亭具有諸多優(yōu)勢：可激活更多促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖下游信號通路：與小分子非肽類TPO-RA相比，羅普司亭可使TPO受體磷酸化，會激活更多的下游信號通路，包含JAK2-STAT5、STAT3、PI3K/AKT等，對于AKT和JAK-STAT通路的激活作用強(qiáng)于小分子非肽類TPO，這對于促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和成熟有突出價值，而小分子藥物艾曲泊帕沒有AKT和STAT3信號通路。此外，與非肽TPO-RA(如艾曲波帕，海曲泊帕等)相比，羅普司亭、rhTPO等激活JAK2和STAT5通路時信號強(qiáng)度更高，速度也快一倍(30min vs 60min)；與同屬推薦藥物的rhTPO相比，TPO-RA不與內(nèi)源性TPO競爭，不會誘導(dǎo)TPO抗體，可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定和可預(yù)測的血小板計(jì)數(shù)上升；半衰期長，用藥頻率低：羅普司亭屬于TPO肽類模擬物，是在大腸桿菌里由重組DNA技術(shù)合成的Fc肽融合蛋白。該融合蛋白由1個IgG1Fc載體結(jié)構(gòu)域和4個對TPO-R具有高親和力的多肽序列組成的TPO-R結(jié)合域組成，其中抗體Fc段可與新生Fc受體(FcRn)結(jié)合，與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行再循環(huán)，來延長藥物在體內(nèi)的半衰期。

IgG在人體內(nèi)半衰期長達(dá)2-4周，影響半衰期主要?dú)w因于FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)機(jī)制，而這種機(jī)制是通過IgG的Fc片段和血清白蛋白與FcRn的pH依賴性結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。在酸性條件下(pH6.0-6.5)，F(xiàn)cRn結(jié)合IgG，在中性及弱堿性條件下(pH7.0-7.5)發(fā)生解離。內(nèi)皮細(xì)胞通過形成內(nèi)吞小泡，將IgG攝取后形成酸化內(nèi)體。IgG與FcRn結(jié)合形成IgG-FcRn復(fù)合物。IgG-FcRn復(fù)合物通過再循環(huán)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，由于細(xì)胞外血液的pH值為微堿性pH7.4左右，IgG-FcRn復(fù)合物發(fā)生解離，IgG重新釋放至血液循環(huán)中，通過這種受體介導(dǎo)的再循環(huán)機(jī)制，F(xiàn)cRn有效保護(hù)IgG避免在溶酶體中降解，從而延長IgG的半衰期。而酸化內(nèi)體中未與FcRn結(jié)合形成IgG-FcRn復(fù)合物的IgG，則在溶酶體內(nèi)發(fā)生降解。應(yīng)用FcRn對IgG的循環(huán)機(jī)制延長抗體藥物在體內(nèi)的半衰期是目前應(yīng)用較廣泛的方法。

羅普司亭是安進(jìn)（Amgen）公司研發(fā)。該藥最早于2008年在澳大利亞獲批，2022年1月11日，日本協(xié)和麒麟（Kyowa Kirin）申報的注射用羅普司亭已獲得批準(zhǔn)在中國上市，用于治療原發(fā)慢性免疫性血小板減少癥。

談判期間2023/3/1至2024/12/31，Kyowa Kirin Co., Ltd持有批文。