2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給Katalin Karikó卡塔琳·卡里科、Drew Weissman德魯·魏斯曼！

目前市面上的新冠疫苗有三個(gè)類(lèi)型：傳統(tǒng)滅活疫苗、腺病毒載體疫苗以及信使RNA (mRNA)疫苗。

傳統(tǒng)滅活疫苗是將經(jīng)過(guò)處理、沒(méi)有傳染性和致病性的病原體注入人體，讓免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)這種病原體，從而達(dá)到預(yù)防的目的。腺病毒載體疫苗是用另外一種非復(fù)制型的病毒將想要免疫的病原體DNA注入人體。

mRNA疫苗是一種新型的疫苗平臺(tái)，它利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將編碼抗原蛋白的核苷酸修飾的mRNA送入細(xì)胞，讓細(xì)胞自己合成抗原蛋白，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

mRNA疫苗有許多優(yōu)點(diǎn)，比如設(shè)計(jì)和制造的速度和靈活性、無(wú)需使用活病毒或細(xì)胞培養(yǎng)、無(wú)插入突變的風(fēng)險(xiǎn)、可調(diào)節(jié)的劑量和作用時(shí)間等。目前，已有兩種針對(duì)COVID-19的mRNA疫苗獲得了美國(guó)和歐洲的批準(zhǔn)，它們分別是來(lái)自輝瑞/拜恩泰和Moderna的BNT162b2和mRNA-1273。

肽/蛋白質(zhì)的編碼被設(shè)計(jì)并插入到質(zhì)粒DNA構(gòu)建體中。質(zhì)粒DNA在體外通過(guò)噬菌體聚合酶轉(zhuǎn)錄成mRNA，mRNA轉(zhuǎn)錄物通過(guò)高效液相色譜(HPLC)或納米沉淀純化以除去污染物和反應(yīng)物。隨后，純化的mRNA被截留在各種載體中。

載體和mRNA之間的相互作用可以分為三種類(lèi)型：

(a)與核苷酸的磷酸根離子的靜電吸附；

(b)與核糖核苷酸堿基的互補(bǔ)成對(duì)氫鍵；

(c)與磷酸根離子的配位。

因此，用于mRNA遞送的載體由以下幾類(lèi)組成:陽(yáng)離子化合物，如陽(yáng)離子脂質(zhì)、可電離脂質(zhì)和陽(yáng)離子聚合物?；诤塑盏闹|(zhì)，例如DNCA，或基于核苷的兩親聚合物，例如Chol(+)-寡RNA。金屬基化合物提供空位軌道與磷酸根離子配位。

此外，在接種疫苗的小鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中評(píng)估了mRNA藥物的功效、藥理學(xué)和安全性。最后，進(jìn)行mRNA治療劑的大規(guī)模生產(chǎn)，然后進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

mRNA藥物已經(jīng)產(chǎn)生了許多令人鼓舞的治療難治性或以前無(wú)法治愈的疾病的方法，包括傳染病、遺傳疾病、癌癥和心血管疾病。特別是，mRNA疫苗在預(yù)防新型冠狀病毒感染方面顯示出強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，并且也可能是對(duì)抗其他病毒和病原微生物（包括瘧疾、呼吸道合胞病毒和HIV）感染的潛在方法。

過(guò)去 30 年來(lái)，基于mRNA的療法取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，在 mRNA 穩(wěn)定性、功能和生產(chǎn)方面取得了顯著改善。mRNA 藥物利用細(xì)胞作為抗原或功能性蛋白生產(chǎn)的工廠，具有良好的療效和足夠的安全性。大量研究集中在 mRNA 療法的各種應(yīng)用上，并且一系列臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

由于mRNA疫苗在控制 SARS-CoV-2 大流行中的重要作用，mRNA疫苗引起了相當(dāng)大的關(guān)注。對(duì)于抗感染疫苗，體液免疫反應(yīng)在mRNA 疫苗功效中發(fā)揮著重要作用，尤其是 IgG 強(qiáng)度。mRNA 疫苗疫苗完全保護(hù)小鼠免受流感病毒的攻擊，其血凝抑制滴度無(wú)法檢測(cè)到。值得注意的是，粘膜免疫也對(duì)防御傳染病做出了重大貢獻(xiàn)，因?yàn)樵S多感染都是從粘膜開(kāi)始的。

Patel等人按照PRISMA 指南系統(tǒng)地審查了輪狀病毒疫苗的臨床試驗(yàn)。這表明血清 IgA 與疫苗保護(hù)之間存在一致的關(guān)系。同時(shí)，粘膜免疫可能比體液免疫提供更廣泛的保護(hù)。鼻腔 IgA 水平較高的流感病毒疫苗比IgA 反應(yīng)較低的流感病毒疫苗提供更強(qiáng)的保護(hù)，盡管兩種疫苗具有相似的血清IgG 量值，并且Tamura等人還觀察到，與IgG相比，鼻腔IgA 對(duì)異源流感病毒的交叉反應(yīng)性更高。

此外，粘膜免疫可能在預(yù)防感染傳播方面發(fā)揮重要作用，血清 IgG可能傾向于預(yù)防嚴(yán)重傳染病，但不會(huì)導(dǎo)致疾病傳播。疫苗對(duì)于預(yù)防無(wú)癥狀攜帶者引起的 COVID-19 傳播至關(guān)重要。當(dāng)前的大流行，已經(jīng)取得了巨大的成功。

目前，鼻內(nèi)疫苗是通過(guò)調(diào)節(jié)針對(duì)SARS-CoV-2的粘膜免疫來(lái)開(kāi)發(fā)的，但粘膜免疫在預(yù)防SARS-CoV-2傳播中的作用尚不清楚，這需要進(jìn)一步研究來(lái)揭示粘膜免疫與mRNA之間的關(guān)系。有趣的是，許多mRNA 疫苗傾向于通過(guò)干擾素信號(hào)誘導(dǎo) Th-1 偏向的免疫反應(yīng)，這可能與mRNA 遞送到細(xì)胞質(zhì)并翻譯主要在MHC I 分子上加工并特異性激活 CD8的抗原蛋白有關(guān)?？傊?，mRNA 疫苗在通過(guò)體液免疫和粘膜免疫防御傳染病方面顯示出強(qiáng)大的功效，但未來(lái)需要對(duì)細(xì)胞免疫進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。

近幾十年來(lái)，尤其是最近幾年，我們見(jiàn)證了基于信使核糖核酸的療法的巨大科學(xué)進(jìn)步。目前，包括基于信使核糖核酸的藥物在內(nèi)的臨床工作主要針對(duì)傳染病疫苗、癌癥免疫療法、治療性蛋白質(zhì)替代療法和遺傳病治療。

在基于信使核糖核酸的治療中，機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存，有大量的問(wèn)題需要澄清。

(1)如何更好地遞送mRNA大分子？

(2)如何通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的抗原設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)優(yōu)化來(lái)改善其固有的不穩(wěn)定性和降解性？

(3)如何調(diào)節(jié)其對(duì)免疫系統(tǒng)的激活？

總之，提高信使核糖核酸結(jié)構(gòu)的優(yōu)化技術(shù)和用于信使核糖核酸治療的工程精確納米粒也是發(fā)展信使核糖核酸藥物作為強(qiáng)大而通用的抗病工具的關(guān)鍵。?我們完全有信心預(yù)測(cè)，在未來(lái)十年，信使核糖核酸療法的研究和開(kāi)發(fā)將加快步伐，可能為目前不治之癥的預(yù)防和治療提供許多解決方案。

文章對(duì)基于mRNA的治療工具進(jìn)行了系統(tǒng)全面的介紹，從mRNA的結(jié)構(gòu)、制造、傳遞到應(yīng)用都做了總結(jié)，需要進(jìn)一步了解的朋友們可以掃描二維碼免費(fèi)獲取文章原文。

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