當(dāng)看著自己父母健康安穩(wěn)度過耄耋之年，抗衰愛好者友友們的心里除了高興，說不定還在猜想著：是不是自己的長(zhǎng)壽也穩(wěn)了？

但是父母與后代之間，預(yù)期壽命的遺傳相關(guān)性只有可憐的12%[1]。都說抗衰延壽是三分天注定、七分靠打拼，其他88%還得靠自己認(rèn)真生活努力抗衰。

最近，衰老生物學(xué)頂刊《Nature Aging》上發(fā)表了一篇文章，給想要“繼承長(zhǎng)壽”的友友們帶來了無限希望！父母抗衰孩子延壽？還能子又生子子又生孫綿延三代？打破長(zhǎng)壽難以遺傳的困境，還得看這篇神奇研究[2]。

要講明白這項(xiàng)抗衰研究，不得不先解釋一組概念：溶酶體，以及管狀溶酶體。

溶酶體是存在于組成生命的最小單位——細(xì)胞里的一種細(xì)胞器，就像線粒體等其他細(xì)胞器一樣。正如它的名字，溶酶體就像是裝滿了各種不同功能酶的小口袋，可以把一些物質(zhì)吞進(jìn)口袋里，溶酶體在細(xì)胞里主要負(fù)責(zé)大分子降解和分解代謝物回收[3]。

圖注：一個(gè)細(xì)胞的切面圖、里面的溶酶體及其消化降解物質(zhì)的過程

正因?yàn)檫@種降解回收再利用的能力，溶酶體早早就被衰老生物學(xué)盯上，成為與衰老密切相關(guān)的一種細(xì)胞器：作為細(xì)胞的降解、回收和信號(hào)傳導(dǎo)中心，溶酶體在維持細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)的各種基本過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并和許多與年齡相關(guān)的病理學(xué)相關(guān)。

一般情況下，溶酶體都是呈球形，但是在在少數(shù)情況下，它也會(huì)變成管狀，甚至連成網(wǎng)狀，這種情況往往是溶酶體需要執(zhí)行什么特殊任務(wù)（如抗原加工等），或者遇到了特殊情況。

圖注：高壓電鏡下，兩種形態(tài)的溶酶體

前者尚且不論，但后者正是這篇研究主要討論的對(duì)象。

隨著年齡的增長(zhǎng)，生物體內(nèi)的溶酶體會(huì)經(jīng)歷球形減少而管狀形態(tài)增加、平均和總體積增加，以及內(nèi)容物酸度、運(yùn)動(dòng)性和降解活性降低等變化[3]；

本文的研究者們卻發(fā)現(xiàn)，當(dāng)遭遇饑餓，或者人為飲食限制時(shí)，模式生物線蟲和果蠅體內(nèi)的管狀溶酶體就會(huì)顯著增加。

圖注：Fed為飽食，Starved為饑餓，SPIN是管狀溶酶體的膜蛋白標(biāo)記（紫色熒光），eat-2是通過基因編輯達(dá)成的飲食限制（因?yàn)檠什幌氯ケ黄壬俪裕Ｔ陲嬍诚拗?饑餓條件下，線蟲體內(nèi)管狀溶酶體增多

眾所周知，飲食限制是線蟲等模式生物延長(zhǎng)壽命最高效的方法之一，而這種管狀溶酶體的現(xiàn)象與飲食限制如影隨形，難道是也能在抗衰中出一份力？

除此之外，這種饑餓或飲食限制導(dǎo)致的抗衰延壽，似乎還能通過管狀溶酶體遺傳給后代：如果一代線蟲通過挨餓獲得了較長(zhǎng)的壽命，那它們的后續(xù)3代孩子即使不挨餓也能長(zhǎng)壽！

研究者們?cè)谶@些子代體內(nèi)找到了一樣的管狀溶酶體，且隨著代數(shù)的增多，數(shù)量逐漸減少。不同后代“繼承”到的管狀溶酶體也不一樣多，但是繼承到的線蟲比沒繼承到的更長(zhǎng)壽。

看來，管狀溶酶體肯定和抗衰延壽及抗衰延壽的代代相傳有著密切的聯(lián)系，為了找到這三者之間的“小秘密”，研究者們選擇繼續(xù)深度挖掘。

圖注：線蟲的后代不僅能繼承父母的飲食限制抗衰效果，還同步繼承了他們的管狀溶酶體

No.1

溶酶體怎么抗擊衰老？還得靠自噬

經(jīng)常關(guān)注抗衰領(lǐng)域的友友一定對(duì)“自噬”的概念并不陌生，而自噬過程就需要用到溶酶體。

包含大分子“細(xì)胞垃圾”的自噬體在細(xì)胞內(nèi)與溶酶體合并，這些細(xì)胞垃圾被降解、消化，并變成可再次利用的基礎(chǔ)材料。

圖注：自噬體與溶酶體順利會(huì)師并融合

今年初剛更新的十二大衰老標(biāo)識(shí)中，自噬失調(diào)也占有一席[4]。自噬失調(diào)會(huì)導(dǎo)致或加速衰老，而自噬對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)、保證細(xì)胞正常功能十分重要[5]。當(dāng)饑餓或有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，自噬上調(diào)，可以維持蛋白質(zhì)和能量的合成，并幫助機(jī)體挺過惡劣環(huán)境[6]。

哎？巧了，在饑餓或者飲食限制的情況下，管狀溶酶體的數(shù)量也猛增呀！事實(shí)證明，不僅自噬過程離不開溶酶體消化降解能力的鼎力支持，連自噬的調(diào)節(jié)也需要溶酶體與它打配合。

在同等體積的情況下，球體的表面積最小，而為了更大限度伸展出去獲取能吞噬的大分子，溶酶體可以選擇從表面積小的球狀延伸成表面積大的管狀。研究表示，擴(kuò)張的管狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有更高的降解活性，也就能支持更高水平的自噬過程[7]。

本文的研究者們?yōu)榭赡鼙蛔允傻舻拇蠓肿由辖壣暇G色熒光，再讓線蟲挨餓。吃飽飽的線蟲體內(nèi)綠色熒光遍布，而挨餓的線蟲體內(nèi)大幅減少，可見都被管狀化的溶酶體吃掉了。

圖注：紅色熒光代表管狀溶酶體，綠色熒光代表被吃掉的大分子，挨餓能讓管狀溶酶體增多，自噬也增多

先前的研究還有提到，自噬過程受到衰老生物學(xué)明星通路mTOR信號(hào)的調(diào)控，mTOR信號(hào)抑制，是在飲食限制增強(qiáng)自噬的條件之一。研究者們嘗試將線蟲的mTOR基因let-363等敲除，發(fā)現(xiàn)即使不挨餓，線蟲體內(nèi)的管狀溶酶體也會(huì)變多。

而且，管狀溶酶體對(duì)自噬的促進(jìn)作用不僅僅應(yīng)用于挨餓這一種場(chǎng)景，其他能激活自噬的情況，如體內(nèi)Du蛋白的積累，或者微量外界Du物的刺激，也都能促進(jìn)溶酶體向管狀變形，以加強(qiáng)自噬，并清除這些體內(nèi)體外的有害物質(zhì)。

圖注：體內(nèi)Du蛋白積累或者體外類似刺激，都會(huì)促進(jìn)管狀溶酶體的形成（紫色熒光）

更令研究者們驚喜的是，管狀溶酶體好像還能“出于自噬而超越自噬”。

自噬過程需要自噬體包裹住大分子，溶酶體再降解大分子，兩者雙向奔赴才算完成。但管狀溶酶體上線后，好像就不需要自噬體努力了。當(dāng)自噬體形成困難，且溶酶體感知到自噬需求的增加，就能主動(dòng)出擊織成“天羅地網(wǎng)”，并提高自噬效率、發(fā)揮抗衰功效。

自噬體形成受阻？一樣能提高晚年健康水平！

No.2

溶酶體怎樣傳遞長(zhǎng)壽？基因力量夢(mèng)幻聯(lián)動(dòng)

管狀溶酶體在長(zhǎng)壽傳遞過程中的作用一樣有跡可循，子代的延壽當(dāng)然也是因?yàn)樽允?，但還少了一個(gè)連接父母和子代的橋梁：基因。

研究者們根據(jù)先前的研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾才是將長(zhǎng)壽表型傳遞給后代的關(guān)鍵，如組蛋白修飾和誘導(dǎo)沉默RNA（siRNA）等。而只有繼承了這些來自父母的染色體上的表觀遺傳修飾，子代線蟲體內(nèi)的溶酶體才能先天偏向管狀。

當(dāng)強(qiáng)行抑制這些表觀遺傳修飾相關(guān)基因的表達(dá)，正常飲食的子代線蟲體內(nèi)，溶酶體形態(tài)就不會(huì)呈現(xiàn)管狀，那些與之相關(guān)的抗衰延壽效果自然也無法實(shí)現(xiàn)。

打斷了表觀遺傳修飾的遺傳，也就打斷了管狀溶酶體的遺傳。S為父母，F(xiàn)為子代，hrde-1和rde-4是表觀遺傳中兩個(gè)相關(guān)基因，降低它們的表達(dá)，就能打斷長(zhǎng)壽的傳承

雖然通過飲食限制能獲得來自管狀溶酶體、能福澤后代的神奇抗衰效果，但持續(xù)“挨餓”真不是容易的事情，如果有方法，既能直接誘導(dǎo)管狀溶酶體的出現(xiàn)，還不用挨餓就好了！

顯然這項(xiàng)研究的研究者也是這樣想的。

他們找到了一種名為SVIP的蛋白，這種聽上去就很貴氣的蛋白質(zhì)能發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用[8]。但在這項(xiàng)研究里，SVIP還有另一重身份——管狀溶酶體的激活劑。

當(dāng)人為過度表達(dá)SVIP蛋白，線蟲不挨餓也能讓獲得管狀溶酶體，并發(fā)揮其各種后續(xù)抗衰功效：自噬增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)能力改善，體內(nèi)有害物質(zhì)積累減少等。

SVIP過表達(dá)，管狀溶酶體增多，且線蟲運(yùn)動(dòng)能力得到改善

所以，挨餓不重要，想辦法讓管狀溶酶體出現(xiàn)才重要！那么，順著這個(gè)思路往下走，還有更多能通過管狀溶酶體抗衰延壽的方法。

比如，抑制mTOR信號(hào)能刺激管狀溶酶體增多，那雷帕霉素等mTOR抑制劑也就能刺激管狀溶酶體增多；又比如，少量的Du物刺激能誘導(dǎo)管狀溶酶體的出現(xiàn)，那么，數(shù)不清的能引發(fā)Du物刺激興奮反應(yīng)的抗衰物質(zhì)也可以在管狀溶酶體抗衰領(lǐng)域申請(qǐng)一試……

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抗衰延壽作為一種“逆天而行”，當(dāng)然是無比艱難的，但是隨著衰老生物學(xué)的不斷發(fā)展，這種難度的的確確在不斷下降。

就像本文中介紹的管狀溶酶體，看上去好像只是抗衰延壽過程中的一個(gè)中間介質(zhì)，但當(dāng)打開了這扇大門，抗衰延壽仿佛一下子容易了起來，很多抗衰干預(yù)方法，似乎也都能大刀闊斧、干預(yù)衰老了。

或許有一天，人類不再需要大把大把的抗衰藥，也不用絞盡腦汁研發(fā)抗衰設(shè)備，每個(gè)人從出生起，就注定擁有長(zhǎng)壽、健康的一生呢？

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