兩款CAR-T在中國(guó)的上市，讓2021年成為中國(guó)細(xì)胞藥品元年。

這一年，普羅大眾在討論120萬(wàn)一劑(第二款129萬(wàn)）的CAR-T，討論最難治的病是窮病。而專業(yè)人士，更多在討論CAR-T的治療譜，討論CAR-T的不足和前景。

CAR-T療法已經(jīng)成為廣為業(yè)界所熟知的血液腫瘤免疫療法，但最令業(yè)界一籌莫展還是實(shí)體瘤了。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上90%的癌癥都是實(shí)體腫瘤，只有10%是血液癌癥。毫無(wú)疑問(wèn)的是，CAR-T治療在實(shí)體瘤方面的束手無(wú)策，讓TCR-T走向攻克實(shí)體瘤的前臺(tái)。

我們首先來(lái)看看幾個(gè)實(shí)際的例子

2021年ASCO大會(huì)上，Adaptimmune宣布，他們的TCR-T細(xì)胞療法Ⅱ期開放試驗(yàn)治療29名晚期滑膜肉瘤，總體緩解率為41.4%（n=12/29），其中2例完全緩解（CR）、10例部分緩解(PR)、13例疾病穩(wěn)定和4例疾病進(jìn)展，疾病控制率為86.2%（n=25/29）。該公司宣布該藥明年有望上市。

2021年10月，Immatics公司宣布，他們的TCR-T細(xì)胞療法，在劑量遞增臨床試驗(yàn)的早期階段就顯示出抗癌活性。在包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌癥在內(nèi)，16例患者中有15例（94%）實(shí)現(xiàn)了疾病控制，14例患者（88%）觀察到腫瘤縮小。研究人員還觀察到，所有患者體內(nèi)都有穩(wěn)健的T細(xì)胞植入，在可評(píng)估的接受治療中活檢的患者體內(nèi)，TCR-T細(xì)胞也有腫瘤浸潤(rùn)。

2020年國(guó)際肝病大會(huì)（ILC）上，首個(gè)抗肝癌TCR-T療法，9名肝癌患者中1例患者CR（完全緩解），所有患者AFP水平均下降！

2020年ASCO大會(huì)，美國(guó)MD安德森癌癥中心公布了新型過(guò)繼性T細(xì)胞療法，針對(duì)38名臨床上可以說(shuō)是沒(méi)有任何標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些患者在接受細(xì)胞治療后，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的響應(yīng)。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩(wěn)定。

特別是其中一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，接受細(xì)胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進(jìn)一步的治療，腫瘤縮小了71%。

那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？

作為非常非常重要的過(guò)繼性T細(xì)胞治療的兩個(gè)方向，CAR-T和TCR-T有著明顯的區(qū)別。

TCR是一種T細(xì)胞特異性受體，通過(guò)自然產(chǎn)生的T細(xì)胞來(lái)識(shí)別抗原，而CAR是一種人工嵌合受體，結(jié)合抗原結(jié)合和T細(xì)胞激活功能。兩者的典型區(qū)別，TCR需要MHC的表達(dá)，而CAR不需要。

但是，CAR只與細(xì)胞表面抗原結(jié)合，而TCR可以識(shí)別所有類型的腫瘤特異性蛋白，這類蛋白包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1等等，這些在細(xì)胞內(nèi)外的蛋白質(zhì)顯著增加了潛在的肽靶點(diǎn)的數(shù)量。

打個(gè)比方，CAR-T是把T細(xì)胞的狼牙棒換成了一把利劍，它把T細(xì)胞上TCR的“頭”直接換成一個(gè)特異性的抗體。這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接攻擊癌細(xì)胞。那么TCR-T就是將原來(lái)的狼牙棒給武裝起來(lái)，讓他更尖更硬更銳。讓軟下來(lái)的狼牙棒通過(guò)基因修飾的辦法能重整旗鼓，殺傷癌細(xì)胞。

相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域更具優(yōu)勢(shì)。在實(shí)體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果，當(dāng)TCR-T與CAR-T同時(shí)對(duì)實(shí)體瘤發(fā)起攻擊，CAR-T通常會(huì)在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低。TCR-T由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，完全人源化，所以不會(huì)引起機(jī)體的免疫排斥。同時(shí)，TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長(zhǎng)時(shí)間。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀上也會(huì)消耗縮短CAR-T存活時(shí)間，影響治療結(jié)果。預(yù)計(jì)將進(jìn)一步推動(dòng)TCR-T療法市場(chǎng)增長(zhǎng)。

在NIH上注冊(cè)的1007項(xiàng)免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)中，其中CAR-T療法為774項(xiàng)，TCR-T是153項(xiàng)，其他還有80多項(xiàng)試驗(yàn)包括CIK細(xì)胞(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)、NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)等。

進(jìn)一步談?wù)凾細(xì)胞和TCR

T細(xì)胞是我們細(xì)胞免疫中最重要的一類細(xì)胞，之所以被稱為T細(xì)胞是因?yàn)?strong>它們成熟和分化的過(guò)程是在胸腺（Thymus）里完成的。

T細(xì)胞很像我們身體的“紀(jì)委”。它們?cè)诩◇w內(nèi)巡邏時(shí)，不斷地和各種細(xì)胞進(jìn)行“親密”接觸，以檢查細(xì)胞是否正常。

而這種接觸和檢查工作主要是通過(guò)一種稱之為“T細(xì)胞受體”來(lái)進(jìn)行的，TCR就是T細(xì)胞受體T cell receptor的英文簡(jiǎn)稱。

如果T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對(duì)細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，摧毀變異的細(xì)胞。這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長(zhǎng)期保持我們無(wú)癌生活的主要原因。

癌癥發(fā)生說(shuō)明我們的T細(xì)胞已經(jīng)失去了識(shí)別癌細(xì)胞以及摧毀癌細(xì)胞的能力。而提高T細(xì)胞識(shí)別能力的關(guān)鍵就在于改進(jìn)“T細(xì)胞受體”。

TCR-T療法現(xiàn)在發(fā)展如何

TCR-T療法，就是指通過(guò)向T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體，來(lái)提高特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識(shí)別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

TCR-T療法不僅能像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。

最早的TCR-T臨床研究早自2004年就已在臨床試驗(yàn)中注冊(cè)，但道阻且艱，中間也經(jīng)歷了2009年TCR-T試驗(yàn)在結(jié)直腸癌中的失敗以及2011年兩個(gè)針對(duì)MAGE-A3的TCR-TS在實(shí)體瘤的失敗。

就目前注冊(cè)的臨床試驗(yàn)而言，TCR-T所有已登記的臨床研究都處于一期或二期，主要針對(duì)實(shí)體腫瘤，而不是血液腫瘤。最常見的是黑色素瘤(13%)，其次是胃腸道癌(13%)、肺癌(8%)和幾乎所有其他實(shí)體腫瘤。

TCR-T最常見的靶點(diǎn)是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(HPV 9例，HBV 4例，EBV 3例，MCV 1例)

我們?cè)诶肨CR-T治療中還有什么挑戰(zhàn)？

前面講了TCR-T在實(shí)體瘤上已取得一些進(jìn)展，但是我們依然不能忽視TCR-T的現(xiàn)實(shí)困難，只有突破這些障礙，未來(lái)攻克腫瘤才更有希望。

靶點(diǎn)選擇和優(yōu)化：這是TCR治療永恒的一個(gè)挑戰(zhàn)，就是要解決TCR對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的親和力，另外TCR- T對(duì)回輸數(shù)量的要求也更大。

腫瘤逃逸和抑制T細(xì)胞活化：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，但在腫瘤細(xì)胞中MHC常常表達(dá)下調(diào)或完全喪失，這時(shí)TCR-T就束手無(wú)策了，另外腫瘤還會(huì)抑制T細(xì)胞活化，這點(diǎn)也是TCR-T要提高臨床療效必須解決的問(wèn)題。

個(gè)性化：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無(wú)法研發(fā)出通用型TCR-T，患者費(fèi)用會(huì)比較高這點(diǎn)也會(huì)限制了TCR-T的使用。

科學(xué)家們目前正在嘗試各種新型開發(fā)策略，以增強(qiáng)過(guò)繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的持久性和擴(kuò)展，從而增強(qiáng)TCR-T的治療效果，包括改善體外培養(yǎng)條件、對(duì)T細(xì)胞的遺傳修飾、患者預(yù)處理和協(xié)同治療。

全球角逐TCR-T

目前，中國(guó)發(fā)起的CAR-T臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，而TCR-T的領(lǐng)域還是奮起直追，如下圖。

《癌癥通訊》(Cancer Letters)上公布了我國(guó)前幾年的癌癥患病率為556/10萬(wàn)人，以30萬(wàn)人民幣費(fèi)用，10%的治療比例估算，中國(guó)CAR-T/TCR-T療法的潛在市場(chǎng)空間超過(guò)2000億元人民幣。

對(duì)于TCR-T療法，國(guó)內(nèi)外已有數(shù)家企業(yè)布局研發(fā)，國(guó)外的領(lǐng)先企業(yè)有Adaptimmune、?Immuncore、Medigene、?Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma。國(guó)內(nèi)的領(lǐng)先企業(yè)包括香雪制藥（香雪精準(zhǔn)）、恒瑞源正、優(yōu)瑞科、藥明巨諾、深圳因諾免疫、深圳賓德生物、可瑞生物等。

總之，TCR-T細(xì)胞治療已經(jīng)得到迅速發(fā)展，并且已經(jīng)成為對(duì)付各種癌癥，特別是針對(duì)實(shí)體腫瘤的一種很有前途的策略。

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