作為血液系統(tǒng)僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的復(fù)發(fā)和難治性一直是醫(yī)學(xué)上的難題。隨著細(xì)胞療法對(duì)于血液腫瘤的成功探索，基于BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者上的臨床試驗(yàn)也逐步增多，并有產(chǎn)品成功上市。而隨著雙抗產(chǎn)品的不斷獲批，BCMA/CD3雙抗也迎來(lái)的新的突破。

——快?訊——? ??

8月24日，強(qiáng)生/楊森宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)BCMA/CD3雙特異性抗體teclistamab有條件上市，作為單藥治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。目前，teclistamab是全球首個(gè)獲批的BCMA/CD3雙抗。值得一提的是，雙抗再次依托I/II期間試驗(yàn)提前上市。此次有條件上市獲批是基于I/II期MajesTEC-1研究（NCT03145181和NCT04557098）的積極結(jié)果。

與強(qiáng)生的喜悅相比，輝瑞則黯然失色很多。??作為輝瑞布局IO2.0時(shí)代的重磅在研產(chǎn)品Elranatamab (BCMA/CD3雙抗),?近日遭受重創(chuàng)。Elranatamab治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的注冊(cè)性?Ⅱ?期臨床試驗(yàn)?(NCT04649359)?因?yàn)榘l(fā)生3例外周神經(jīng)損傷事件而宣告暫?；颊哒心?。

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?輝瑞對(duì)Elranatamab曾寄予厚望。在I期試驗(yàn)階段，Elranatamab曾表現(xiàn)出非常大的潛力。在第62屆ASH年會(huì)上，輝瑞公布了Elranatamab治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）I期研究（NCT03269136）數(shù)據(jù)。在劑量遞增過(guò)程中，未觀察到任何皮下劑量水平（每周80-1000μg/kg）的劑量限制性毒性。在最高劑量水平下，有83%的患者實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答。

基于此良好的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，Elranatamab已被FDA授予快速通道資格（FTD）。如若II期數(shù)據(jù)不錯(cuò)，即有可能獲批上市。此時(shí)暫停患者招募，對(duì)于輝瑞在腫瘤免疫領(lǐng)域的拓展，無(wú)疑是巨大的打擊。

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——BCMA與MM——

圖1 MM細(xì)胞表面的有效靶點(diǎn)?[1]

輝瑞選擇靶向BCMA/CD 3雙靶點(diǎn)，又以多發(fā)性骨髓瘤（MM）為適應(yīng)癥，還是比較穩(wěn)妥的選擇。上圖可知，BCMA (B細(xì)胞成熟抗原)?廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來(lái)已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA開(kāi)發(fā)的免疫療法超過(guò)20種，主要分為3類(lèi)：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），可謂是涵蓋了當(dāng)下藥物研發(fā)的主要形式。

圖2以BCMA為靶點(diǎn)的MM潛力免疫療法?[2]

2021年3月26日，BMS & bluebird?共同開(kāi)發(fā)的BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥多發(fā)性骨髓瘤，Abecma也成為全球第五款上市的CAR-T產(chǎn)品，從而有效確證了BCMA靶點(diǎn)的成藥可能[3]。

以BCMA為靶點(diǎn)的雙抗產(chǎn)品，自然也是研發(fā)的熱點(diǎn)，但進(jìn)展不如CAR-T。主要的雙抗類(lèi)型為BCMA/CD 3雙抗。根據(jù)相關(guān)信息統(tǒng)計(jì)，CD3是雙抗藥物研究的主要靶點(diǎn)[4]。之所以設(shè)計(jì)成BCMA/CD 3型雙抗，目的應(yīng)該是一邊結(jié)合T細(xì)胞上的CD3受體，一邊結(jié)合MM細(xì)胞表面高表達(dá)的BCMA，將CTL募集到腫瘤細(xì)胞附近以達(dá)到殺滅作用。但體內(nèi)廣泛表達(dá)的CD 3抗原，是否會(huì)被過(guò)度激活，從而引起自身免疫應(yīng)答，從不少雙抗在研產(chǎn)品披露的數(shù)據(jù)來(lái)看，應(yīng)該是難以避免的。

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?圖3?在研雙抗靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖?[4]

此前，就有相當(dāng)多的文獻(xiàn)報(bào)道[5]，以CD3為靶點(diǎn)的雙抗，如若雙抗中CD3抗體這端與CD3抗原的親和力太強(qiáng)，會(huì)過(guò)度的激活人體的免疫T細(xì)胞，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

不知此次輝瑞的Elranatamab臨床II期試驗(yàn)出現(xiàn)3例外周神經(jīng)損傷事件，是否與過(guò)度激活體內(nèi)的CD3抗原有關(guān)。相信Elranatamab的失利，也為其他在研BCMA/CD 3雙抗產(chǎn)品敲醒了警鐘，如何在保證足夠的有效性基礎(chǔ)上，將免疫不良反應(yīng)降到最低，是BCMA/CD 3雙抗研發(fā)成功的關(guān)鍵。

圖4以BCMA為靶點(diǎn)的MM潛力免疫療法?[2]

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——總結(jié)——

作為血液系統(tǒng)的第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的復(fù)發(fā)和難治性一直是醫(yī)學(xué)上的難題?；贐CMA靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品對(duì)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的成功探索，讓我們看到了曙光。期望BCMA/CD 3雙抗賽道一眾在研產(chǎn)品，能夠痛定思痛，給與R/R MM患者更多的治療選擇。

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參考文獻(xiàn)：

[1] https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.004.

[2] https://doi.org/10.1080/14712598.2019.1641196.

[3] Samur, Fulciniti, Aktas Samur?et al . NatCommun?(2021) 12 (1), 868.

[4] Antibody Therapeutics, 2020, Vol. 3, No. 1 18–62. doi:10.1093/abt/tbaa003.

[5] https://doi.org/10.1179/102453309X12583347113537.

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