單純的測量血液中藥物的含量來進(jìn)行藥效及藥代動力學(xué)的測定，則有些無法真正摸清劑量及效果之間的關(guān)系。前不久也看到有文章在批判某抗體類藥物的劑量是不合適的，沒有在早期試驗中摸準(zhǔn)。這也是大分子抗體類藥物的一個弊端，特別是靜脈滴注，通過血管全身運(yùn)行，再經(jīng)過淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)，對流轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)組織部位，在示蹤技術(shù)尚處于研發(fā)早期階段的當(dāng)下，究竟是根據(jù)抗體的半衰期還是靶標(biāo)受體的占有率來評價其劑量與療效的關(guān)系，也處于爭鳴階段。

——PD-1抗體的藥代動力學(xué)特征——

小分子化藥，較容易測定血液不同階段的分布，而且藥效也成線性關(guān)系，而抗體類這種大分子藥物，在體內(nèi)的膜穿透性較低，涉及的癌種，也多是實(shí)體瘤領(lǐng)域。對于這類腫瘤治療性抗體的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，就相對棘手很多。特別是抗體藥物相較于小分子化藥，還會在體內(nèi)導(dǎo)致抗抗體的產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致PK和PD研究的復(fù)雜化。

PD-1抗體類藥物PK——分布不同

PK，主要指的是吸收、分布、代謝和排泄四個過程，也就是大家耳熟能詳?shù)腁DME過程。由于大多數(shù)PD-1抗體采用的給藥方式都是靜脈給藥，直接藥物入血，沒有吸收過程，生物利用度是100%。這一點(diǎn)，差異性很小。而在體內(nèi)的分布則有差異性，也是決定藥效的重要因素之一。主要分布的靶器官包括肝、肺、腎、胃等。不同的PD-1抗體，器官分布上肯定有差別。與療效和安全性也有關(guān)聯(lián)性。

PD-1抗體類藥物PK——清除

圖1. 單克隆抗體的代謝

抗體通過蛋白水解分解代謝的過程（A）

蛋白質(zhì)水解分解代謝發(fā)生在抗體內(nèi)吞后的細(xì)胞中。在這個過程中，抗體被細(xì)胞膜（A1）吞噬，并被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體（A2）分解代謝。在缺乏新生兒Fc受體（FcRn或Brambell受體）的情況下，這將導(dǎo)致單克隆抗體（A3a）的快速清除。然而，該受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）、腸上皮和肝細(xì)胞中表達(dá)，并與單克隆抗體（A3b）結(jié)合。結(jié)合后，F(xiàn)cRn受體介導(dǎo)單克隆抗體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外基質(zhì)，從而防止細(xì)胞內(nèi)分解代謝分解（A4）。

與靶標(biāo)受體結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)降解過程（B）

許多單克隆抗體更快速的消除途徑是第二種，與靶標(biāo)受體結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)降解過程（B），抗體與靶標(biāo)結(jié)合（B1），隨后是單克隆抗體靶復(fù)合物（B2）的內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)降解（B3）。

下表給出了兩種消除途徑的特征。

由此可見，抗體Fc段與FcRn的結(jié)合，能夠有效保障抗體在體內(nèi)的半衰期。單獨(dú)針對這一點(diǎn)，強(qiáng)生發(fā)力自免！FcRn抗體擬納入突破性治療品種 一文中有進(jìn)行過梳理。

除了FcRn的影響，抗抗體的產(chǎn)生，也導(dǎo)致了臨床應(yīng)用過程中，是否需要沖擊劑量的探討，當(dāng)然，這一點(diǎn)也與外泌體PD—L1有關(guān)。詳見：外泌體|腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素及肝癌有關(guān)研究進(jìn)展。本文暫時只討論抗抗體的產(chǎn)生。

PD-1的IgG抗體人源化水平、糖基化不同——影響抗抗體的產(chǎn)生

PD-1抗體，各家主要采用的都是IgG4的亞型抗體，不同點(diǎn)是人源化程度及Fc段的修飾改造水平，對于抗PD-(L)1單抗的主要抗體亞型及抗體改造技術(shù)綜述如下：

圖2. 抗體改造技術(shù)

這些技術(shù)的差異會導(dǎo)致不同PD-1抗體進(jìn)入體內(nèi)相關(guān)抗抗體的產(chǎn)生幾率，進(jìn)而影響療效和安全性。

——PD-1抗體的給藥方式的差異化競爭——

隨著PD-1抗體競爭的加劇，已經(jīng)不局限于適應(yīng)癥的比拼，當(dāng)下主要的矛盾是國家醫(yī)保與創(chuàng)新藥商業(yè)化支付之間的矛盾。解決方式，個人認(rèn)為有兩種：出海和商業(yè)保險。

出海，是艱難的，從百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)到現(xiàn)在恒瑞的肝癌一線雙艾組合，都看到出海的訴求。

商業(yè)保險體制建設(shè)，任重道遠(yuǎn)。特別是保險行業(yè)在過往發(fā)展過程中積累起來的許多弊端，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，這種關(guān)乎人體健康的敏感領(lǐng)域，進(jìn)展更顯緩慢。

但我認(rèn)為，商業(yè)保險會迎來新一波的發(fā)展高峰，這是不可違逆的過程，拭目以待。

而無論是出海還是保險，對于產(chǎn)品的關(guān)注度，對于相關(guān)從業(yè)者必然提出更高的要求，而產(chǎn)品研發(fā)本身，也將不局限于適應(yīng)癥本身，更應(yīng)該在便捷性和差異性上多做文章。當(dāng)下的PD-1競爭中，給藥方式和藥物類型也有發(fā)生轉(zhuǎn)變。隨著TIGIT、CD47等后PD-1時代潛力靶點(diǎn)的諸多失利，圍繞成熟的PD-1靶點(diǎn)的藥物創(chuàng)層出不窮，本文不介紹小分子口服PD-1產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展，聚焦于給藥方式的變化。重點(diǎn)介紹皮下注射和腹腔灌注。

單抗皮下注射制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用要比腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用早很多，有著全球藥王之稱的修美樂，也就是全人源的阿達(dá)木單抗，采用的給藥方式就是皮下注射。在周期漫長的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。使得阿達(dá)木單抗在較短時間內(nèi)銷量遠(yuǎn)超更早上市的僅能通過靜脈注射給藥的英夫利昔單抗，排除掉其他因素，給藥方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能預(yù)見到，大分子單抗藥物，在腫瘤領(lǐng)域，靜脈給藥的方式還是主流，也缺乏破壁的動力，因此，要想實(shí)現(xiàn)更加便捷的皮下注射的給藥方式，其實(shí)是很難的。在介紹皮下注射時，我們不能繞開的一個技術(shù)就是透明質(zhì)酸技術(shù)。

此領(lǐng)域的佼佼者時Halozyme，其公司的核心產(chǎn)品與技術(shù)平臺基于重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），可對皮膚等組織中的透明質(zhì)酸進(jìn)行降解。在皮膚組織中，HA填充了膠原基質(zhì)內(nèi)的間質(zhì)空間，并作為一個物理屏障，阻止大量液體在皮下空間流動。而重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）可局部、暫時地降解HA，增強(qiáng)藥物在組織內(nèi)的分散度和滲透性，增加藥物的生物利用度，以實(shí)現(xiàn)從靜脈給藥到皮下給藥的轉(zhuǎn)換和劑量優(yōu)化，減輕疾病的治療負(fù)擔(dān)。

Halozyme還開發(fā)了ENHANZE?皮下注射技術(shù)，ENHANZE技術(shù)有助于突破皮下體積限制，促進(jìn)快速高劑量、大容量皮下藥物輸送。

目前，Halozyme的合作伙伴包括領(lǐng)先的制藥和生物技術(shù)公司，如羅氏、武田制藥子公司Baxalta、輝瑞、艾伯維、禮來、百時美施貴寶、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛蘭素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制藥株式會社。

目前實(shí)現(xiàn)皮下注射給藥方式的腫瘤單抗類藥物，多采用此技術(shù)。

皮下注射——恩沃利單抗

相較于其他幾種單抗采用透明質(zhì)酸方式實(shí)現(xiàn)皮下給藥，康寧杰瑞的恩沃利單抗是通過單域抗體，也就是納米抗體的方式，分子量較小。是首個實(shí)現(xiàn)皮下給藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查找的數(shù)據(jù)，全球主要幾家參與PD-1/L1市場競爭的跨國公司，均有PD-1/L1單抗皮下制劑正在開展臨床研究。

腹腔灌注雙抗——卡妥索單抗

雙抗也開始突破惡性腹水、眼底黃斑病變、血液腫瘤適應(yīng)癥的限制，在患者更多的實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)行突破。

卡妥索單抗是全球上市的首款雙抗產(chǎn)品，靶標(biāo)分別為EpCAM與CD3。

CD3是一個大家都比較熟悉的免疫檢查點(diǎn)，位于T細(xì)胞表面，能夠激活T細(xì)胞的免疫功能。

人上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，會表達(dá)于正常體細(xì)胞上，但在正常情況下被一些特殊的機(jī)制屏蔽了功能，不會發(fā)揮作用。在一部分類型的癌細(xì)胞(如卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞)的表面，多至覆蓋整個細(xì)胞，是常見的表達(dá)最強(qiáng)的腫瘤相關(guān)抗原之一。

最先批準(zhǔn)的卡妥索單抗適應(yīng)癥是惡性腹水。

機(jī)制在于，引起惡性腹水的上皮癌細(xì)胞中，EpCAM的表達(dá)普遍上調(diào);但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達(dá)很低。這樣的表達(dá)差異使EpCAM成為了一個用于治療惡性腹水的良好靶標(biāo)。最讓我感到值得探索的就是卡妥索單抗是腹腔注射的方式，用來治療惡性腹水。

另外，近年，卡妥索單抗重新走入臨床,其中一個適應(yīng)癥是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌。

隨著腫瘤領(lǐng)域各種技術(shù)的升級和集采及醫(yī)保降價，如何在紛繁復(fù)雜的競爭環(huán)境中，有效延長產(chǎn)品的生命周期，是值得仔細(xì)考量的一個話題。原本想深入寫一點(diǎn)有關(guān)皮下注射的技術(shù)壁壘和ADA過高等弊端，留待下次再詳述。