摘要

背景

對ClinicalTrials.gov上注冊的眼科試驗的特征進行全面分析。

研究設(shè)計：橫斷面研究。

方法

使用醫(yī)學主題詞表(MESH)術(shù)語對2007-10-1至2018-4-30期間，在ClinicalTrials.gov上注冊的所有4203項眼科臨床試驗進行了識別。通過人工評審驗證疾病條件術(shù)語，通過頻率計算評估試驗特征。通過人工評審驗證疾病條件術(shù)語，通過頻率計算評估試驗特征。針對與早期停藥相關(guān)的特征，確定了危險比和95%置信區(qū)間。

結(jié)果

大多數(shù)為多臂(73.6%)、單中心(69.4%)、隨機化(64.8%)、入組人數(shù)少于100人(66.3%)的臨床試驗。33%的試驗設(shè)置了數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(DMC)，50.6%使用了盲法。51.6%的試驗由企業(yè)資助，2.6%的試驗由國家衛(wèi)生研究所(NIH)資助。

國家衛(wèi)生研究院資助的試驗明顯更有可能涉及腫瘤學(國家衛(wèi)生研究院=15.5%，其他=3%，企業(yè)=1.5%；p<0.001)或兒科疾病(國家衛(wèi)生研究院=20.9%，其他=5.9%，企業(yè)=1.4%；p<0.001)。

企業(yè)贊助的試驗(3期試驗的69.6%)，明顯更有可能是隨機試驗(企業(yè)=68.7%，國家衛(wèi)生研究院=58.9%，其他=60.8%；p<0.001)和盲法試驗(企業(yè)=57.2%，國家衛(wèi)生研究院=42.7%，其他=43.5%；p<0.001)。

359項試驗(8.5%)提前終止，530項試驗(12.6%)狀態(tài)不明。由企業(yè)以外的來源資助的試驗(HR0.72；95%CI0.55-0.95；p=0.021)和/或設(shè)立DMC的試驗(HR0.71，95%CI0.55-0.92p=0.010)中斷的可能性較小。

結(jié)論

過去十年的眼科試驗揭示了研究資金來源的異質(zhì)性。

美國國立衛(wèi)生研究院更可能資助既往資金不足的亞專科，而企業(yè)資助的試驗更有可能提前終止。

這些趨勢強調(diào)了嚴密的監(jiān)測和合理的方法論以及細致的資金分配的重要性。

引言

循證眼科實踐依賴于嚴謹、透明且無偏見的證據(jù)。臨床試驗是獨特的社會投資，用于生成可以為臨床實踐提供信息的數(shù)據(jù)。然而，在研究增加、高支出的環(huán)境下，人們對眼科試驗的設(shè)計和療效越來越關(guān)注。

先前的分析表明，試驗資金來源（特別是在行業(yè)內(nèi)）對試驗設(shè)計和結(jié)果解釋的影響令人不安。資金來源也與早期試驗中斷有關(guān)，這是一個特別有爭議的試驗結(jié)果，帶來了倫理和財務(wù)問題（例如，患者徒勞地暴露于風險、消耗有限的資源、隱藏的臨床數(shù)據(jù)或破壞對未來患者的益處）

雖然臨床試驗資金和方法學設(shè)計是在個別試驗的基礎(chǔ)上確定的，但有必要對試驗進行總體評估，以評估該領(lǐng)域的系統(tǒng)趨勢和進展。然而，盡管眼科試驗在產(chǎn)生定義實踐的證據(jù)方面發(fā)揮著核心作用，并且其巨大的財務(wù)和患者成本，但據(jù)本文作者所知，沒有一項研究全面描述了眼科試驗的特征，也沒有研究組合如何隨著時間的推移而變化。

ClinicalTrials.gov 擁有超過290，000項臨床研究試驗的注冊庫，是最強大的國際臨床試驗注冊中心。這項研究使用 ClinicalTrials.gov 注冊庫來確定介入眼科試驗。分析了所有眼科試驗的臨床試驗設(shè)計特征，特別是檢查對產(chǎn)生可靠證據(jù)至關(guān)重要的特征（例如，隨機化、盲法和入組規(guī)模）。評估了資金來源在試驗方法中的作用，以及眼科試驗的整體領(lǐng)域如何隨時間變化。還研究了資金和其他設(shè)計特征與早期試驗終止的關(guān)聯(lián)。

方法

標簽

為了確定潛在的眼科試驗，回顧了醫(yī)學受試者標題（MeSH）術(shù)語，并使用先前描述的方法為每個試驗提供了疾病狀況術(shù)語。接下來，手動審查官方標題、研究摘要以及根據(jù)需要的詳細描述，以排除與眼部疾病無關(guān)的試驗。同時，試驗使用以下列表中的標簽分配了一個或多個條件類別：（i）角膜疾病，（ii）青光眼，（iii）傳染病，（iv）神經(jīng)眼科，（v）眼部整形，（vi）腫瘤學，（vii?）兒科和斜視，（viii）視網(wǎng)膜疾病，（ix）和葡萄膜炎。不符合任何類別的試驗被標記為“其他眼部疾病”。

提前停藥

任何停止的試驗都被歸類為“終止”、“撤回”或“暫?！保鳛樵缙谥兄?。僅納入試驗持續(xù)時間至少為1天的試驗（占試驗的97.9%）。

統(tǒng)計學分析

使用描述性統(tǒng)計量來總結(jié)試驗數(shù)據(jù)的頻率和百分比。使用雙側(cè)皮爾遜卡方檢驗評估分類變量計數(shù)之間的差異。使用Cochran-Armitage檢驗評估組間在序數(shù)時間內(nèi)的獨立性。使用事后Mann-Kendall檢驗評估隨時間推移的統(tǒng)計學顯著單調(diào)趨勢。

進行事件時間分析，早期停藥作為事件。在沒有提前終止的情況下完成或在分析截止時間（30年2018月<>日）仍在進行的試驗被審查。失去隨訪的試驗在最后一次更新時被審查。累積發(fā)病率Kaplan-Meier曲線用于可視化試驗持續(xù)時間與早期停藥之間的關(guān)系。我們評估了曲線之間的差異，使用對數(shù)檢驗進行評估。還執(zhí)行Cox比例風險回歸以確定每個特征的單變量和多變量調(diào)整風險比（HR）。

數(shù)據(jù)和研究設(shè)計不允許評估因果關(guān)系。對結(jié)果的討論僅限于具有有意義的效應(yīng)大小和統(tǒng)計學意義的研究，其α水平設(shè)置為0.01 探索性分析不會針對多重比較進行調(diào)整，因此，由于偶然性，每 1 次測試中約有 100 次預(yù)計會產(chǎn)生顯著結(jié)果。所有分析均使用R版本3.5.0進行。

結(jié)果

討論

據(jù)作者所知，這項研究是對 ClinicalTrials.gov 注冊的眼科臨床試驗的首次全面概述。鑒于其他領(lǐng)域（包括腫瘤學）的試驗研究蓬勃發(fā)展，眼科試驗相對缺乏，這是及時的。與其他領(lǐng)域相比，高比例的眼科試驗報告了嚴格的試驗標準，如隨機化（64.8%）和盲法（78.5%）。

鑒于行業(yè)越來越關(guān)注高風險、高回報和低競爭的療法，眼部藥物發(fā)現(xiàn)被認為落后于人口老齡化和眼科治療市場不斷增長的需求。隨著所有領(lǐng)域的行業(yè)贊助試驗增加了 17%，眼科行業(yè)努力的下降可能表明重點轉(zhuǎn)向其他專業(yè)。盡管NIH資助的試驗在所有醫(yī)學專業(yè)中下降了27%，但隨著時間的推移，NIH資助的眼科試驗沒有發(fā)生重大變化，這可能反映了專門的國家眼科研究所的影響。

大多數(shù)完成的眼科試驗規(guī)模較小，65.9%的受試者少于100人。小樣本量可能部分解釋為轉(zhuǎn)向個性化、精準醫(yī)學，因為許多較新的試驗需要針對特定亞群的遺傳和病理生理學研究。

疾病重點因資金來源而異。盡管工業(yè)和其他試驗偏向角膜和視網(wǎng)膜疾病，但NIH試驗涉及腫瘤和斜視/兒科疾病的比例更大。這是令人放心的，因為NIH可能會獨特地優(yōu)先考慮對罕見或利潤較低的疾病的研究。

試驗設(shè)計也因資金來源而異。行業(yè)試驗往往規(guī)模更大、多臂、多中心、雙盲和/或隨機。盡管這些試驗的嚴謹性和復(fù)雜性可能反映了將療法推向市場的更大的財政支持和基礎(chǔ)設(shè)施，但眼科內(nèi)外的行業(yè)試驗已經(jīng)描述了對控制數(shù)據(jù)、不準確報告和選擇性發(fā)表等行為的擔憂。目前的研究表明，只有23.5%的行業(yè)試驗使用了DMC，而其他試驗的這一比例為43.5%，NIH試驗的這一比例為71.0%。FDA建議，當一項研究規(guī)模大、持續(xù)時間長或多中心（可能適用于行業(yè)資助的特定治療試驗的特征）、中期分析在倫理上可能需要提前終止、存在嚴重毒性或不良事件的可能性時，或者當研究涉及潛在的弱勢群體時，應(yīng)考慮DMC。

這項研究也為早期試驗中止提供了新的信息。企業(yè)資助、非DMC和北美的試驗更有可能提前停止。盡管對于患者累積不良、無效干預(yù)和/或高度有利或不利結(jié)果的早期跡象，試驗可能會適當終止，但營銷和財務(wù)考慮可能會引起爭議。

這項研究有幾個局限性。因為研究者和申辦者可以向全球其他注冊機構(gòu)提交，以滿足醫(yī)學期刊編輯委員會的注冊前注冊要求，ClinicalTrials.gov 注冊中心可能不包括所有臨床試驗。此外，管理 ClinicalTrials.gov 的美國國家醫(yī)學圖書館不會驗證所有數(shù)據(jù)。規(guī)模較小、無資金（例如學術(shù)）的試驗也可能不太可能注冊，特別是如果沒有重大發(fā)現(xiàn)并且結(jié)果從未發(fā)表，可能會在我們的研究結(jié)果中引入選擇偏倚。此外，盡管 ClinicalTrials.gov 報告了DMC的參與，但其他機構(gòu)（如臨床終點委員會）沒有報告，也可能在研究監(jiān)督中發(fā)揮作用。

這項研究在描述眼科臨床試驗領(lǐng)域是新穎的。在過去十年中，臨床試驗提交和注冊保持穩(wěn)定，行業(yè)資助的研究有所下降，而其他（主要是學術(shù)）資助的研究有所增加。NIH資助的試驗雖然罕見，但可能更有可能解決歷史上資金不足的亞專業(yè)，如兒科和眼腫瘤學。在臂和部位的大小和數(shù)量、盲法和/或隨機化方面，行業(yè)試驗比NIH試驗和其他資助試驗更穩(wěn)健。然而，基于工業(yè)、非DMC和北美的試驗更有可能提前終止。

總體而言，需要繼續(xù)努力將資金用于所有眼科亞?？频姆椒▽W合理且仔細監(jiān)測的試驗。

參考文獻

Turner B, Rajeshuni N, Tran EM, Ludwig CA, Tauqeer Z, Weeks B, Kinde B, Pershing S. Characteristics of Ophthalmology Trials Registered in ClinicalTrials.gov, 2007-2018. Am J Ophthalmol. 2020 Mar;211:132-141. doi: 10.1016/j.ajo.2019.11.004. Epub 2019 Nov 13. PMID: 31730839.

拓展-Kaplan-Meier 曲線

Kaplan Meier是一種單因素生存分析，它可用于研究1個因素對于生存時間的影響。

一般來說，我們做生存分析，會有（P<0.05）和（P>0.05）兩種結(jié)果。KM plot在生物醫(yī)學中很常見，主要用來做預(yù)后分析，比如可以根據(jù)表達量把病人分成兩組，然后比較哪組病人預(yù)后好，進而可以得出基因表達量高低與病人預(yù)后好壞相關(guān)性的結(jié)論。(但凡是能把病人分成兩個組的，都可以拿來做生存分析，根據(jù)基因表達量，人種，性別，stage等等來分，都是可以的。)

例子：

左圖：KM-plot的橫坐標是生存時間（可以是OS，也可以是PFS等），縱坐標是生存率。起點是隨訪開始的時間，曲線下降代表患者死亡，曲線上的+號表示刪失（仍然存活的病人的最后隨訪時間）。p值是log-rank test的p值，衡量的繪制的曲線之間生存率有沒有顯著差別。
右上：左圖的美化版，曲線的陰影表示置信區(qū)間。
右中：每個時間節(jié)點有多少人在隨訪中
右下：刪失表格，右上圖中每出現(xiàn)一個+，也就是刪失，右下對應(yīng)的位置就會有一個條圖?？v軸是在該時間點刪失的數(shù)目。

參考：Kaplan-Meier生存分析的結(jié)果解讀和繪制方法 - 簡書 (jianshu.com)