背景

? ? ? 心臟毒性是抗腫瘤藥物阿霉素治療中常見的副作用，嚴重的心臟損傷，降低了阿霉素治療效果。這種毒性主要與誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞壞死的機制有關(guān)，其中一種新的細胞死亡方式是鐵死亡。鐵死亡是通過細胞內(nèi)游離鐵引起的氧化應(yīng)激和過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物 (lipid peroxidation) 導(dǎo)致的，而谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4) 是鐵死亡的主要抗氧化酶。因此，為了減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，需要開發(fā)新的治療方法來抑制鐵死亡。

? ? ? 本文研究一種新型的納米酶，即仿生納米酶。仿生納米酶類似于自然酶，具有類似于自然酶的催化活性，但可以通過調(diào)節(jié)其表面的化學(xué)官能團和晶體生長條件來實現(xiàn)對其形態(tài)和性質(zhì)的調(diào)節(jié)。這種仿生納米酶可以模擬谷胱甘肽過氧化物酶4的活性，通過抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡來減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。此外，這種仿生納米酶可以通過誘導(dǎo)生物礦化來在心臟內(nèi)部穩(wěn)定地存在。

? ? ? 基于此，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院劉彤教授團隊發(fā)表了“Biomimetic Nanozymes Suppressed Ferroptosis to Ameliorate Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity via Synergetic Effect of Antioxidant Stress and GPX4 Restoration”的文章，研究表明，仿生納米酶具有潛在的治療心臟毒性的能力，可以作為一種新型的藥物遞送平臺，為阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性提供新的解決方案。

? ? ? 該圖分為兩部分。一部分描述了阿霉素引起的心臟毒性機制，包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、鐵死亡等過程。另一部分則是描述了仿生納米酶的應(yīng)用，包括納米酶的制備和性質(zhì)，以及它們在抗氧化應(yīng)激和鐵死亡方面的作用。此外，還展示了納米酶的生物礦化作用，該作用可以促進仿生納米酶的穩(wěn)定性和生物相容性。、

關(guān)鍵詞

阿霉素誘導(dǎo)的心肌病、鐵死亡、線粒體、納米酶、氧化應(yīng)激、生物礦化

方法

? ? ? 此次研究中涉及多種檢測技術(shù)，文中采用多通道系統(tǒng)（EMS64-USB-1003，MappingLab Ltd.，英國）記錄在體小鼠左心室心外膜表面的數(shù)據(jù)，使用6×6電極微電極記錄心外膜激活電學(xué)標測。使用EMapScope 4.0軟件（MappingLab Ltd.，英國）計算了傳導(dǎo)速度（CV）、不均一指數(shù)和絕對不均一性的數(shù)據(jù)。

結(jié)果

1.制備的CeO2@BSA NP的表征結(jié)果

? ? ? 研究合成了一種具有較高催化活性的核酸酶模擬物CeO2@BSA NP，并通過圖2展示了其形貌和結(jié)構(gòu)。圖2A顯示顆粒呈球形形態(tài)，平均直徑約為3nm。圖2B和2C揭示CeO2@BSA顆粒表面有大量官能團，Ce和O元素的XPS光譜顯示在528-538 eV和900-940 eV處有明顯的Ce3+和O2-特征峰。圖2D顯示CeO2@BSA具有良好的水溶性和高穩(wěn)定性。圖2E和2F表明CeO2@BSA具有強烈的過氧化氫酶活性和抗氧化能力。圖2G和2H表明CeO2@BSA能有效降低ROS水平，減輕細胞損傷。

2.CeO2@BSA NPs的體外雜合酶模擬活性

? ? ? 結(jié)果表明，CeO2@BSA NPs具有較高的過氧化氫酶活性和較強的氧化應(yīng)激保護作用。Figure 3A顯示CeO2@BSA具有較強的過氧化氫酶活性，在低濃度下呈現(xiàn)出良好的催化效果。Figure 3B則表明CeO2@BSA在存在H2O2的條件下具有不錯的超氧化物歧化酶活性，可以分解ROS，保護細胞不受氧化應(yīng)激的損害。

3.CeO2@BSA NPs通過預(yù)防心肌細胞中的鐵死亡，保護阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性（DIC）

? ? ? 研究人員使用了體外和體內(nèi)模型來評估CeO2@BSA NPs對心肌細胞中鐵死亡的保護作用。他們發(fā)現(xiàn)，在體外模型中，CeO2@BSA NPs可以抑制鐵死亡并減少ROS的積累。在體內(nèi)模型中，CeO2@BSA ?NPs可以減輕阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，并降低了心肌細胞中鐵死亡的程度。

? ? ? 進一步研究發(fā)現(xiàn)，CeO2@BSA NPs可以提高GPX4的表達，并減少了細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度。此外，CeO2@BSA NPs還可以減少阿霉素誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡和細胞死亡，并促進細胞的存活。

? ? ? 這些結(jié)果表明CeO2@BSA NPs可以通過抑制鐵死亡和恢復(fù)GPX4的功能，保護心肌細胞免受阿霉素誘導(dǎo)的心肌毒性的損害。

4.?CeO2@BSA NPs對阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心臟結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)具有預(yù)防和治療效果

? ? ? 通過小鼠模型研究表明，DOX組小鼠體重明顯降低，健康狀況較差，但經(jīng)過Fer-1和CeO2@BSA NPs干預(yù)后得到改善。

? ? ? 超聲心動圖結(jié)果顯示，DOX組小鼠心臟舒張和收縮功能異常，表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（LVEF）下降、左心室短軸縮短率（LVFS）降低、左心室內(nèi)徑（LVID）增大和左心室容積（LV Vol）擴張，但在Fer-1和CeO2@BSA NPs干預(yù)后得到逆轉(zhuǎn)。小鼠心電圖數(shù)據(jù)顯示DOX組PR間期顯著延長，而CeO2@BSA NPs干預(yù)后恢復(fù)正常。DOX組小鼠血清cTnI和NT-proBNP顯著升高，但在干預(yù)組中下降。

? ? ? 心外膜標測結(jié)果顯示，DOX組的左心室傳導(dǎo)速度明顯降低，并伴有較高的左室傳導(dǎo)離散度，這與之前的臨床試驗結(jié)果一致，可能是DOX引起的惡性室性心律失常的基礎(chǔ)。然而，F(xiàn)er-1和CeO2@BSA NPs均恢復(fù)了上述心臟電傳導(dǎo)異常，但CeO2@BSA NPs明顯優(yōu)于Fer-1。

? ? ? 此外，CeO2@BSA NPs干預(yù)組小鼠體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）和MDA水平的恢復(fù)也比Fer-1干預(yù)組更明顯。組織形態(tài)學(xué)方面，DOX組小鼠心肌組織結(jié)構(gòu)破壞，心肌細胞廣泛空泡化，無序排列，但在CeO2@BSA和Fer-1干預(yù)組中得到逆轉(zhuǎn)?？傮w而言，本研究表明CeO2@BSA NPs可能是逆轉(zhuǎn)由DIC引起的心肌結(jié)構(gòu)和電生理重塑的有前途的治療候選藥物。

5. CeO2@BSA NPs通過恢復(fù)GPX4的表達和改善線粒體功能和穩(wěn)態(tài)，展現(xiàn)了對鐵死亡的保護作用

? ? ? 線粒體的損傷是導(dǎo)致鐵死亡的重要因素之一，并且在DOX組中觀察到了線粒體的異常形態(tài)。具體來說，DOX組的線粒體比NS組更小、雙層密度更高、線粒體嵴減少，這與之前的研究一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，CeO2@BSA NPs和Fer-1可以逆轉(zhuǎn)線粒體損傷，從而抑制鐵死亡。GPX4被認為是鐵死亡的核心調(diào)控因子，其催化活性可以減輕脂質(zhì)過氧化物毒性，維持膜脂質(zhì)層的穩(wěn)態(tài)，從而抑制鐵死亡。本研究發(fā)現(xiàn)，DOX組中GPX4的表達水平顯著降低。同時，文章還介紹了mtTFA、PGC-1α和DRP1等與線粒體穩(wěn)態(tài)和功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，在DOX組中也出現(xiàn)了異常表達。

6. CeO2@BSA NPs的體內(nèi)代謝和生物相容性

? ? ? 通過尾靜脈注射的方式，評估了CeO2@BSA NPs的生物相容性。利用ICP-MS分析方法測定了主要器官中的鈰含量。心臟中CeO2@BSA NPs的代謝比等量Ce(NO3)3的鈰含量更為持久，這表明生物仿生礦化提供了高穩(wěn)定性（圖7A和S7）。與之前的一項研究結(jié)果一致，鈰在主要組織和器官中的代謝主要通過肝膽系統(tǒng)進行（圖S8）。常規(guī)血液檢查（圖7B-F）、肝功能檢查（圖7G-I）、腎功能檢查（圖7J-K）、主要器官形態(tài)學(xué)變化（圖7L）以及注射后一周無明顯體重減輕（圖S9）的結(jié)果表明，CeO2@BSA具有優(yōu)異的生物相容性和低毒性。這為開發(fā)新型心肌細胞凋亡調(diào)節(jié)劑，緩解癌癥患者的DIC并提高其預(yù)后和生活質(zhì)量提供了可能性。

7. ?研究局限性

? ? ? 本研究存在一些局限性。首先，我們沒有在體內(nèi)或體外阻斷線粒體氧化的GPX4途徑，因此我們無法進一步闡明CeO2@BSA NPs通過什么信號通路改善線粒體功能。其次，我們只評估了CeO2@BSA NPs對心肌細胞的影響，而未研究NPs對成纖維細胞、免疫細胞、間皮細胞、內(nèi)皮細胞或細胞間通信的潛在影響。

結(jié)論

? ? ? 研究表明，以生物仿生礦化法制備的CeO2@BSA NPs能夠通過調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激和GPX4表達，從而維持線粒體穩(wěn)態(tài)和功能，并恢復(fù)線粒體依賴性的鐵死亡，從而發(fā)揮對DIC的保護作用。此研究為了解鐵死亡在DIC中的作用提供了新的見解，并且納米酶可能成為一種有前途的預(yù)防和治療方案，作為一種新型的心肌細胞鐵死亡保護劑，有望減輕DIC并改善癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。