Science：大腦海馬發(fā)育過程中調(diào)節(jié)記憶精度的關(guān)鍵機(jī)制被報(bào)道
情景記憶（episodic memories）系統(tǒng)在出生時(shí)不存在或不成熟，并在童年時(shí)期開始發(fā)展。因此，早期事件記憶是不精確的或類似要點(diǎn)式的，直到5到8歲，記憶精度才逐漸提高。海馬成熟被認(rèn)為是人類精確情景記憶和非人類動(dòng)物情景樣記憶出現(xiàn)的基礎(chǔ)，但海馬發(fā)育過程中調(diào)節(jié)記憶精度的具體過程尚不清楚。
近日，加拿大多倫多病童醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)與心理健康計(jì)劃Paul W. Frankland研究團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表重要研究，提出了大腦成熟過程中控制海馬印記細(xì)胞形成轉(zhuǎn)變的機(jī)制。
記憶印跡稀疏軌跡隨年齡依賴性增加
將事件與其周圍空間環(huán)境的結(jié)合是情景記憶和類情景記憶的核心特征。研究人員在情境恐懼條件下訓(xùn)練不同年齡的小鼠，并在24小時(shí)后測(cè)試它們的記憶能力。年輕的小鼠[出生后第16天（P16）至P20]表達(dá)了不精確的情境恐懼記憶，而年齡較大的小鼠（≥P24）表達(dá)情景特異性記憶[Fig.1A-C]。記憶精度的年齡依賴性差異表明，這些記憶在幼年小鼠和成年小鼠的海馬中的編碼可能不同。
研究人員進(jìn)一步在情景恐懼條件下檢測(cè)了P20、P24和P60小鼠的背側(cè)CA1中c-Fos的表達(dá)。在P24和P60小鼠中，訓(xùn)練誘導(dǎo)了約20%的CA1神經(jīng)元中Fos的表達(dá)。相比之下，在P20小鼠中，訓(xùn)練誘導(dǎo)了約40%的CA1神經(jīng)元中c-Fos的表達(dá)，這表明在幼年小鼠中印記細(xì)胞的編碼更密集[Fig.1G,H]。
出生后第四周CA1中發(fā)育成熟的神經(jīng)元開始分配
在成年動(dòng)物中，根據(jù)記憶形成時(shí)的相對(duì)神經(jīng)元興奮性或活動(dòng)性，將符合條件的神經(jīng)元分配為印記細(xì)胞。研究人員進(jìn)一步探討了在發(fā)育過程中神經(jīng)元的分配是如何變化的。作者通過巧妙的設(shè)計(jì)，將藍(lán)光（BL）敏感的ChR2和紅光（RL）敏感的eNpHR3.0（HSV-NpAVY）感染CA1中稀疏的隨機(jī)神經(jīng)元群體。這種方法能夠用不同波長的光雙向調(diào)節(jié)同一受感染神經(jīng)元群體的活動(dòng)。在訓(xùn)練前用BL短暫地刺激NpACY+神經(jīng)元，使其偏向分配為印記細(xì)胞。
經(jīng)過訓(xùn)練后，在P24和P60小鼠中，沉默NpACY+神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)損害了恐懼提取。而在P20小鼠中，類似的操作卻不會(huì)損害恐懼記憶提取[Fig.2]。這說明，在幼年小鼠中，信息更廣泛地分布在密集編碼的記憶中，因此僅沉默這些神經(jīng)元的一小部分不足以破壞記憶提取。
Figure 2 背側(cè)CA1中未成熟的神經(jīng)元分配機(jī)制阻礙了記憶在早期發(fā)育過程中定位于稀疏的印跡細(xì)胞
PV介導(dǎo)的抑制作用對(duì)于CA1中成熟的神經(jīng)元分配和記憶精度是必要的
在P20小鼠中，CA1發(fā)育中的PV+中間神經(jīng)元可能僅提供微弱的側(cè)向抑制，從而阻止在記憶編碼時(shí)形成稀疏的印跡。此外，條件恐懼訓(xùn)練增加了P24和P60時(shí)c-Fos-錐體層細(xì)胞周圍PV標(biāo)記的選擇性，而非P20，這也說明經(jīng)驗(yàn)依賴的側(cè)抑制在出生后四周之前不會(huì)發(fā)生[Fig.3]。緊接著，研究人員利用化學(xué)遺傳激活和抑制進(jìn)一步證明了該現(xiàn)象。表明，CA1抑制性PV+回路的成熟是出生后第四周記憶發(fā)育的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
Figure 3 成熟的背側(cè)CA1 PV+中間神經(jīng)元功能是競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)元分配、稀疏印跡形成和記憶準(zhǔn)確性所必需的
PNN成熟調(diào)節(jié)CA1區(qū)神經(jīng)元分配和記憶精度的出現(xiàn)
周圍神經(jīng)網(wǎng)（perineuronal nets，PNNs）的成熟，即主要包裹PV+中間神經(jīng)元胞體和近端樹突的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)，有助于推動(dòng)皮層和海馬中PV+細(xì)胞的成熟。研究人員發(fā)現(xiàn)，CA1 PNN去穩(wěn)定后產(chǎn)生了不精確的上下文恐懼記憶和食欲空間記憶。同時(shí)，加速PNN成熟足以在年輕小鼠中產(chǎn)生類似成年后的稀疏印跡和精確情景記憶[Fig.4]。
Figure 4 背側(cè)CA1 PNNs的成熟是競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)元分配、稀疏印記形成和記憶準(zhǔn)確性所必需的
總結(jié)與展望
長期以來，情景記憶和情景樣記憶精度隨年齡而增加的特定神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制一直難以捉摸。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管一些記憶形成機(jī)制尚不成熟，但發(fā)育中的CA1積極參與早期記憶形成。其結(jié)果表明，記憶痕跡稀疏性是記憶精度的關(guān)鍵決定因素。
在小鼠中，未成熟海馬體中缺乏競(jìng)爭(zhēng)性的神經(jīng)元印跡分配過程，阻礙了稀疏印跡和精確記憶的形成，直到出生后第四周，海馬體中的抑制回路才開始成熟。情景樣記憶精度的這種年齡依賴性變化涉及CA1亞區(qū)中PV+神經(jīng)元的成熟（通過細(xì)胞外周圍神經(jīng)網(wǎng)的組裝介導(dǎo)），這對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)元分配、稀疏印記細(xì)胞形成和記憶精度的開始是必要和充分的。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade6530
參考文獻(xiàn)：Ramsaran, Adam I et al. “A shift in the mechanisms controlling hippocampal engram formation during brain maturation.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6644 (2023): 543-551. doi:10.1126/science.ade6530
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
