湖北大學李珊珊/余希嵐團隊發(fā)現(xiàn)細胞感應外界營養(yǎng)變化新機制
細胞常處于各種應激壓力環(huán)境下，這些壓力會破壞細胞結構，影響細胞生存。為維持細胞穩(wěn)態(tài)和細胞生長，細胞需要重編程轉錄組，以適應環(huán)境中的營養(yǎng)變化和代謝壓力。表觀遺傳修飾可以動態(tài)調(diào)控基因表達以響應外界環(huán)境改變。
早在2015年，湖北大學李珊珊教授純化鑒定了糖代謝酶復合物SESAME，它可以直接磷酸化組蛋白，建立了細胞響應葡萄糖變化的表觀遺傳機制【1】。
H3K4me3是一種保守的組蛋白修飾，在基因轉錄、DNA復制和修復中起關鍵作用。據(jù)報道，H3K4甲基化缺陷與急性髓細胞性白血病(AML)等多種病理密切相關。
在釀酒酵母中，H3K4me3被含有SET結構域的組蛋白甲基轉移酶Set1催化，并被含有JmjC結構域的去甲基化酶Jhd2去甲基化，從而調(diào)節(jié)減數(shù)分裂后基因的轉錄。
雖然H3K4被Jhd2去甲基化，但當細胞在標準2%葡萄糖條件下生長時，Jhd2的缺失不會使H3K4me3發(fā)生明顯變化。
當細胞在以醋酸鹽作為唯一碳源(YPA)的葡萄糖耗盡培養(yǎng)基中生長時，Jhd2的缺失會顯著提升H3K4me3的表達，這意味著Jhd2可能受到葡萄糖未知機制的調(diào)節(jié)。
為解答這一科學問題，湖北大學李珊珊/余希嵐團隊在Nature Communications(IF=17.69)上發(fā)表了題為“Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histonemodifications and autophagy”的研究論文。
該研究揭示了代謝與組蛋白修飾之間的直接聯(lián)系和細胞感應外界營養(yǎng)變化的新機制。博士研究生余奇、龔玄云靜為第一作者，湖北大學為第一單位【2】。
糖酵解與Ras-cAMP-PKA通路之間的關系圖
機制上，細胞通過糖代謝產(chǎn)物激活PKA家族催化亞基Tpk2，激活的Tpk2可催化組蛋白去甲基化酶Jhd2的磷酸化。
由于Tpk2催化的Jhd2磷酸化位點位于Jhd2的核定位信號序列上，Tpk2催化的Jhd2磷酸化可抑制Jhd2的細胞核定位。
Tpk2催化的Jhd2磷酸化還阻止Jhd2結合到染色體上，從而抑制其酶活性。此外，Tpk2催化的Jhd2磷酸化還促進Jhd2被泛素-蛋白酶體降解，進一步提高細胞里的組蛋白H3K4me3。
Tpk2催化Jhd2的磷酸化促進了Not4介導的泛素化和Jhd2的蛋白酶體降解
生物信息學分析發(fā)現(xiàn)Tpk2催化的Jhd2磷酸化在調(diào)控細胞自噬與細胞壽命中起重要作用。
在低濃度葡萄糖條件下，Jhd2結合在染色體上抑制自噬基因轉錄；隨著葡萄糖濃度的增加，Tpk2磷酸化Jhd2的活性增強，導致Jhd2被泛素化降解，從而維持細胞的基礎自噬水平以及正常的時序性壽命。
該研究通過證明Ras-cAMP激活PKA(Tpk2)磷酸化Jhd2以促進H3K4me3來確定營養(yǎng)反應途徑和組蛋白修飾之間的直接聯(lián)系。
揭示了一種整合糖酵解和組蛋白修飾來調(diào)節(jié)基因轉錄、按時間順序排列的壽命和自噬的信號通路。
Tpk2催化的Jhd2磷酸化調(diào)控自噬的模型
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引用文獻
1.S. Li et al., Serine and SAM Responsive Complex SESAME Regulates Histone Modification Crosstalk by Sensing Cellular Metabolism. Mol Cell 60, 408-421 (2015).
2.Q. Yu et al., Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histone modifications and autophagy. Nat Commun 13, 5675 (2022).
