舍不得扔的舊試劑，能毀掉諾獎(jiǎng)反應(yīng)
回顧近十年的獲獎(jiǎng)成果，不少人覺得2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)可以說得上是“最化學(xué)”的化學(xué)獎(jiǎng)了，三位在鈀催化領(lǐng)域取得重要成就的科學(xué)家Heck、Suzuki和Negishi分享了該獎(jiǎng)項(xiàng)。這三個(gè)人名反應(yīng)也是無數(shù)化學(xué)工作者在實(shí)際工作中經(jīng)常用到的實(shí)用反應(yīng)。近日，英國葛蘭素史克制藥公司的研究人員Qiaogong Su和Hayao Matsuhashi在Org. Process Res. Dev.雜志上發(fā)表文章，講述了他們?cè)谧鯤eck反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題。
故事始于一種用于治療骨質(zhì)疏松促進(jìn)骨折愈合的藥物Ronacaleret Hydrochloride的生產(chǎn)（圖1），作者在做其中一步Heck反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)了問題。溴化物1與丙烯酸乙酯在0.5 mol%的Pd(OAc)2催化劑、1.5 mol %的P(o-tol)3配體以及甲苯/NMP（3/0.75）混合溶劑下于95 ℃反應(yīng)2-3 h即可完成反應(yīng)，HPLC顯示原料1剩余不足0.5%。然而，作者在實(shí)際合成中卻發(fā)現(xiàn)有時(shí)候這個(gè)反應(yīng)會(huì)變慢，并且原料殘余量和配體氧化產(chǎn)物O=P(o-tol)3明顯變多。
經(jīng)過一番檢查，作者認(rèn)為溶劑NMP很可能是導(dǎo)致反應(yīng)失敗的“元兇”。這是因?yàn)殚_封后久置的NMP在空氣中氧氣的作用下生成過氧化物NMP-5-OOH。該化合物具有氧化性，能將配體P(o-tol)3氧化成O=P(o-tol)3，從而影響了Heck反應(yīng)的正常進(jìn)行。NMP-5-OOH的氧轉(zhuǎn)移后生成NMP-5-OH，該化合物在氧氣的作用下進(jìn)一步被氧化成N-甲基丁二酰亞胺（NMS）。整個(gè)過程如下圖所示。
為了驗(yàn)證上述猜想，作者測定了開封后放置不同時(shí)間的NMP中NMP-5-OOH的含量，以及其對(duì)P(o-tol)3的氧化能力（圖3）。結(jié)果一目了然，開封后放置1個(gè)月的NMP中NMP-5-OOH的含量達(dá)到0.1 mol％，而開封后放置5個(gè)月的NMP中NMP-5-OOH的含量竟高達(dá)0.46 mol％。也就是說，當(dāng)向Heck反應(yīng)中加這種NMP做溶劑，就會(huì)存在較大量的NMP-5-OOH，足以把P(o-tol)3（1.5 mol %）完全氧化為O=P(o-tol)3，實(shí)際上的反應(yīng)結(jié)果也確實(shí)如此（entry 3）。值得一提的是，使用新開封的NMP或者不加入NMP也會(huì)產(chǎn)生4%的O=P(o-tol)3，這可能是由于反應(yīng)中存在的少量O2導(dǎo)致的。
為了考察室溫下NMP中NMP-5-OOH的生成速度（圖4），作者向NMP中持續(xù)鼓氣，并通過1H?NMR來監(jiān)測NMP-5-OOH的含量。結(jié)果顯示在最初的24h內(nèi)沒有檢測到NMP-5-OOH，而到第44天的時(shí)候則能檢測到2.1 mol %的NMP-5-OOH。
當(dāng)使用含有NMP-5-OOH的NMP進(jìn)行Heck反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)現(xiàn)象同作者之前觀察到的情況相吻合，即反應(yīng)變慢，產(chǎn)物變少。如圖5所示，當(dāng)使用一瓶新的NMP時(shí)，HPLC顯示Heck反應(yīng)在2 h內(nèi)完成，殘留的原料1含量小于0.2％。但是，當(dāng)使用含有0.46 mol％ NMP-5-OOH的NMP時(shí)，反應(yīng)2 h后原料1仍剩余15％，即使延長反應(yīng)時(shí)間，殘留的原料1也無法達(dá)到< 0.2％。
此外，作者還發(fā)現(xiàn)NMP-5-OOH對(duì)于該反應(yīng)的影響不僅僅是氧化配體，還可以通過氧化活性Pd(0)物種來影響反應(yīng)產(chǎn)率。為此，作者分別使用新開封的NMP和舊的NMP進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果表明，當(dāng)用含有0.46 mol% NMP-5-OOH的溶劑進(jìn)行無配體反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率僅有52%。這顯然不是大家所期望的。
這篇文章看似小巧卻非常實(shí)用。Heck反應(yīng)很多人都做，很多人也可能遇到過產(chǎn)率不穩(wěn)定的情況。然而，又有多少人深入研究過你反應(yīng)失敗的問題出在哪里呢，難道都?xì)w咎于操作沒做好嗎？也有不少同學(xué)在做反應(yīng)時(shí)遇到過類似情況，新開封的試劑就是好用，陳年試劑就結(jié)果不好。遇到這種情況，大多數(shù)人的解決方法估計(jì)是買買買，很少有人去深思這背后的化學(xué)邏輯是什么。這篇文章給大伙一個(gè)啟示。深究實(shí)驗(yàn)失敗的原因也是非常有價(jià)值且值得發(fā)表的研究工作。各位朋友，再回憶一下你失敗的反應(yīng)，包括但不限于Heck反應(yīng)，會(huì)不會(huì)就是被久置的試劑給毀掉的呢。期待大伙把寶貴的經(jīng)驗(yàn)分享出來，發(fā)不了SCI不要緊，留言在我們平臺(tái)上也會(huì)被很多同行看到，造福大家。
