日前，發(fā)表在《Cells.》的綜述[1]總結(jié)了間充質(zhì)干細胞外泌體在再生醫(yī)學領(lǐng)域的應用，闡述了間充質(zhì)干細胞外泌體在傷口愈合、腦損傷、肝病、心血管疾病、骨再生、新冠肺炎等問題上的最新發(fā)現(xiàn)。從這篇綜述中可以看出，間充質(zhì)干細胞外泌體正逐漸成為再生醫(yī)療領(lǐng)域的“新武器”，打開更多疾病治療的新大門。

研究已經(jīng)表明，間充質(zhì)干細胞的修復作用歸因于其旁分泌功能，其中包括分泌的囊泡，如外泌體。間充質(zhì)干細胞外泌體在各種疾病治療和損傷修復中發(fā)揮了巨大的作用，近年多項相關(guān)試驗表明，在各種損傷和疾病模型中，間充質(zhì)干細胞外泌體可以作為間充質(zhì)干細胞的替代選擇。

間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學中的應用

外泌體是一種細胞外囊泡，由細胞（如間充質(zhì)干細胞）分泌，攜帶治療有效載荷，包括蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)、酶和代謝物。間充質(zhì)干細胞外泌體具有良好的生物學特性，近年來已經(jīng)在傷口愈合、神經(jīng)損傷、肝病以及新冠肺炎等領(lǐng)域被廣泛研究應用。

圖片來自文獻[1]

01

傷口愈合

圖片來自文獻[1]

圖注：傷口愈合過程包括四個階段：止血、炎癥、增殖和重塑。(1)止血是血液凝固的過程，是傷口愈合過程中最短的階段，持續(xù)時間只有幾分鐘。(2)炎癥期包括凝血、吞噬作用、清除異物以及在損傷部位募集生長因子和抗炎細胞。(3)增殖期包括纖維增生、血管生成和細胞遷移、細胞募集、上皮再形成和傷口收縮。(4)重塑階段，I型膠原蛋白取代了傷口部位的III型膠原蛋，最終形成疤痕。

外泌體，特別是源自間充質(zhì)干細胞的外泌體，在促進傷口愈合方面顯示出巨大的潛力。外泌體可直接應用于皮膚損傷，在動物模型中已顯示其可促進膠原蛋白合成以及成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移。此外，外泌體通過對生長因子的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)細胞增殖和分化、抑制免疫、促進血管生成。

外泌體還是重要的炎癥調(diào)節(jié)劑之一，可促進巨噬細胞極化并減弱細胞因子分泌。即使在慢性傷口和糖尿病等合并癥狀態(tài)下，外泌體對增殖、膠原沉積和血管生成也顯示出顯著的作用。

目前，外泌體摻入凝膠中應用于損傷的新技術(shù)正在開發(fā)中[2]，這種治療方法已被證明比單次直接使用外泌體更有效。在傷口愈合策略不斷發(fā)展的過程中，外泌體的應用提升了傷口愈合技術(shù)的效益和效率。

02

腦損傷

腦部損傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 或中風，可導致長期殘疾和預期壽命縮短。間充質(zhì)干細胞外泌體不僅能夠通過靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)給藥穿過血腦屏障，而且在治療慢性炎癥和促進健康愈合方面也具有益處，是十分具有前景的復雜腦損傷治療方法。

圖片來自文獻[1]

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骨髓、臍帶和脂肪組織等各種來源的間充質(zhì)干細胞外泌體在調(diào)節(jié)創(chuàng)傷性腦損傷后的炎癥反應方面顯示出巨大的潛力。間充質(zhì)干細胞外泌體可使損傷部位炎癥反應降低，從而通過增強神經(jīng)發(fā)生和血管生成來改善恢復腦部損傷。研究發(fā)現(xiàn)，腦震蕩后給予間充質(zhì)干細胞外泌體不僅可以幫助組織恢復，還可以改善腦損傷后常見的運動和認知缺陷。

其次，外泌體不僅被認為是中風嚴重程度的潛在生物標志物，而且在治療中風方面非常有益。缺血性中風早期溶栓治療的藥物主要是組織型纖溶酶原激活劑 (tPA)，研究發(fā)現(xiàn)[3]，與單獨的 tPA 治療相比，在 tPA 治療中添加外泌體顯著改善了中風后的腦功能評估結(jié)果。在中風模型中提供間充質(zhì)干細胞外泌體可實現(xiàn)長期神經(jīng)保護、改善神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)血管重塑，以及增強運動功能、協(xié)調(diào)性、感覺運動和空間學習方面的行為和神經(jīng)學表現(xiàn)。

03

肝病

肝病包括肝硬化和肝細胞癌等疾病，肝病的治療方法各不相同，但一些研究已經(jīng)確定，外泌體可能具有肝病診斷和治療的雙重功能。

一方面外泌體可以作為特異性生物標志物用于肝病診斷，另一方面肝臟中外泌體的再生能力已被探索用于肝病治療。

外泌體通過 Wnt 信號通路促進血管生成，促進肝衰竭后的肝臟修復和再生；通過在靶肝細胞中形成 1-磷酸鞘氨醇，從而在缺血、再灌注損傷或部分肝切除術(shù)后實現(xiàn)細胞增殖和肝再生。

此外，在肝臟缺血再灌注損傷中，外泌體可以抑制炎癥反應、減弱氧化應激反應和抑制細胞凋亡。以上特性表明外泌體是肝病的一種可行治療選擇。

04

心血管疾病

外泌體在心血管疾病的治療中具有治療效用。外泌體已被廣泛認為具有調(diào)節(jié)血管生成、心肌細胞肥大、心臟纖維化、控制血壓和抗凋亡等心血管生理和病理作用。在心血管疾病治療中，外泌體可以促進心臟應激后的重塑，加快恢復心臟收縮功能。

此外，外泌體具有免疫原性低、栓塞風險最小和生物相容性好等特性，并且可以通過多種方式遞送至心臟?；谕饷隗w的無細胞療法對心血管疾病的治療潛力適用于多種疾病，包括心肌梗塞、動脈粥樣硬化和擴張型心肌病。
此外，研究表明外泌體的心臟保護作用可以通過缺氧預處理、基因編程或藥物干預等預處理來增強[4]。

05

骨再生

近年來，基于組織工程的生物材料和細胞療法已成為治療骨折的主要參與者。研究已經(jīng)確定，細胞療法的生物學效應主要是通過外泌體實現(xiàn)的。外泌體介導細胞通訊并參與骨微環(huán)境的調(diào)節(jié)，在骨重塑和骨折愈合中具有潛在調(diào)節(jié)作用，可用作促進骨組織修復的個體化治療策略。

各種來源的外泌體已被證明對骨修復有益，其中最主要的是源自間充質(zhì)干細胞的外泌體。骨重塑是一個長期的過程，其中外泌體可以發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。來自成骨細胞的外泌體刺激體內(nèi)破骨細胞的分化，因此外泌體治療可用于增強受損組織的去除。

此外，研究表明[5]，過度激活的炎癥反應或炎癥減弱會分別導致骨組織損傷或壞死組織積聚。源自間充質(zhì)干細胞的外泌體通過有效抑制促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 的水平，同時增加抗炎因子 TGF-β 的水平來減少基于炎癥的骨折愈合延遲。

06

新冠肺炎

間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體具有抑制炎癥反應和防止多器官衰竭進展的強大能力。在新冠肺炎中，在感染肺部后，病毒與其他免疫細胞一起觸發(fā)細胞因子分泌的免疫反應，導致稱為細胞因子風暴的高度炎癥狀態(tài)。在新冠患者中移植間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過間充質(zhì)干細胞的再生潛力防止細胞因子風暴并減少對組織的損傷。

研究表明[6]，間充質(zhì)干細胞外泌體抑制細胞因子釋放并降低炎癥水平。除此之外，研究還表明外泌體可以幫助肺纖維化條件下的肺再生。因此，外泌體可能與其他療法聯(lián)合用于治療重癥新冠患者，限制患者的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

間充質(zhì)干細胞外泌體的未來發(fā)展方向

近年來，已經(jīng)確定外泌體具有調(diào)節(jié)潛力，并在多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。外泌體對慢性傷口愈合、神經(jīng)損傷和心血管功能障礙等疾病顯示出巨大的治療潛力。

盡管外泌體在多種疾病的治療研究中取得了重大成就，但挑戰(zhàn)依然存在。雖然許多蛋白質(zhì)、RNA、脂質(zhì)和代謝酶已在外泌體中發(fā)現(xiàn)，但對其功能和分選機制知之甚少。

總體而言，間充質(zhì)干細胞外泌體在再生醫(yī)學和組織工程中的潛力非常明朗。未來，在完成充分和高質(zhì)量的臨床前研究基礎(chǔ)上，迫切需要設(shè)計更多的臨床試驗來評估外泌體在人類多種治療中的有效性和安全性，從而推動這種方法走向臨床應用，帶來全新療法。

參考文獻：

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