2022年疫苗行業(yè)報告：RSV疫苗曙光初現(xiàn)，百億美元市場待發(fā)掘！
報告出品/作者：國信證券、陳益凌、馬千里
以下為報告原文節(jié)選
------
RSV 是一種副黏病毒科肺炎病毒屬的負單鏈 RNA 病毒
? 呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一種副黏病毒科肺炎病毒屬的負單鏈RNA病毒，1956年從黑猩猩呼吸道中首次分離，由于和呼吸道感染關，并且能把感染的細胞融合起來，因此得名。
? RSV基因組全長約15.2kb，共10個基因編碼11個蛋白質，包括非結構蛋白（NS1、NS2）、包膜蛋白（黏附蛋白G、融合蛋白F、基質蛋白M、小疏水蛋白SH）、核糖體蛋白（核蛋白N、磷蛋白P、多聚酶亞單位蛋白L、M2-1、M2-2）。其中，G G 和F F 蛋白是 RSV膜表面2 2 個重要的跨膜蛋白，即介導吸附的G G 蛋白和介導胞膜融合及穿入的F F 蛋白是病毒的兩個主要保護性抗原。
RSV 在嬰幼兒和老年人群體中疾病負擔較重
? 據(jù)估計全球范圍內，幾乎所有兒童在2歲前均感染過呼吸道合胞病毒，其中~40%發(fā)展為LRTI，6月齡以下可見較重病例（可能與嬰幼兒免疫系統(tǒng)不完善相關）。2019年在全球范圍內，5歲以下兒童中有3300萬次RSV相關的急性下呼吸道感染比例，導致360萬人次住院，10.1萬例死亡（其中2.6萬例院內死亡），占該年齡段年度全因死亡的~2%。對于6月齡以下兒童，2019年全球有660萬例RSV相關的急性下呼吸道感染比例，140萬人次住院，4.6萬例死亡（其中1.3萬例院內死亡），占該年齡段年度全因死亡的~2.6%。
? 美國：兒童毛細支氣管炎和肺炎的最常見原因，每年5歲以下兒童210萬次門診、5.8萬例住院、100~300例死亡
? 中國：每年約有61.9萬~94.8萬5歲以下兒童因RSV感染而住院，其中嬰兒21.5萬~50.0萬
RSV 在嬰幼兒和老年人群體中疾病負擔較重（續(xù)）
? 老年人的感染風險也相對較高，并且由于免疫力下降和基礎疾病，出現(xiàn)嚴重疾病的風險更高。根據(jù)US CDC估計，在美國RSV感染每年導致17.7萬65歲以上老年人住院，1.4萬例死亡，每年估計導致30億美元的年度醫(yī)療支出。
? 根據(jù)1999-2003年，連續(xù)四個冬季對于健康老年患者（≥65 歲）和高危成人（慢性心肺疾病患者）和急性心肺疾病住院患者的所有呼吸系統(tǒng)疾病的隊列研究：
? 年感染率：每年有3~7%的健康老年人和4~10%的高危人群發(fā)生RSV感染
? 健康老年人（RSV：46 vs 流感：31）和高危成人（RSV：56 vs 流感：32）RSV病例數(shù)高于流感
? 住院患者：RSV和流感病例數(shù)及相應住院時長相似，ICU使用率分別為15/12%，死亡率分別為8/7%
RSV 感染長期缺乏有效防治手段
RSV病毒首次發(fā)現(xiàn)至今已超過60年，但全球尚無有效預防和治療藥物上市，兒童和老年人等高危人群感染后治療方法以對癥支持治療/緩解癥狀為主，因此預防是RSV管理的關鍵；同時，自然感染RSV無法誘導針對保守免疫原的長期免疫記憶反應，RSV免疫預防需要依靠被動預防（抗體藥物）或主動預防（預防性疫苗）：
? 主動預防：早在上世紀60年代初，Pfizer就開發(fā)了一種甲醛滅活RSV疫苗（FI-RSV，formalin-inactivated RSV），利用Vero細胞擴增病毒樣本+甲醛滅活，通過2/3劑次免疫程序（0/1月、0/1/2月或0/1/4月）在2月齡~10歲嬰幼兒群體中誘導高水平體液免疫并展現(xiàn)出良好的安全性，但在臨床研究9個月后的RSV流行季中，F(xiàn)I-RSV組受試兒童出現(xiàn)高比例嚴重呼吸系統(tǒng)疾病（ERD，Enhanced respiratory disease），可能由于FI-RSV誘導Th2型T細胞免疫應答，從而導致相關細胞因子介導的肺炎發(fā)生；同時，F(xiàn)I-RSV誘導中和抗體保護能力不足并產生了抗體誘導的疾病增強（ADE）。 2013 年融合前 (pre- - fusion ， Pre- - F) 蛋白結構解析后，以 pre- -F F 構象為基礎的 RSV疫苗研發(fā)進入加速發(fā)展階段；
? 被動預防：按照獲得方式不同，RSV被動免疫制劑可分為天然被動免疫(母傳抗體)和人工被動免疫(預防用抗體)。1998年FDA批準AstraZeneca的Synagis（Palivizumab，帕利珠單抗）用于具有高危因素特殊嬰幼兒預防RSV感染Synagis是一款人鼠嵌合型單抗，靶向Pre-F和Post-F蛋白的site II表位，美國兒科學會指南推薦患有顯著血流動力學異常心臟疾病及慢性肺疾病的早產兒(胎齡32周以下，在新生兒期使用過體積分數(shù)超過210 mL/L氧氣)在1歲內使用，在當?shù)豏SV流行前1個月開始，15mg/kg/次劑量，每月1次肌內注射，最多連用5個月。帕麗珠單抗可防止RSV感染后疾病進展（與安慰劑相比降低55%住院風險），但其不能治愈或治療已經(jīng)患有嚴重RSV感染相關疾病的兒童，并不能完全防止RSV感染發(fā)生。
pre- -F F 構象成為抗體和疫苗研發(fā)重點
? RSV的F蛋白以三聚體形式存在，在各亞型間高度保守，具有融合前pre-F和融合后post-F兩種構象，其中pre-F構象是一種亞穩(wěn)定結構，可向穩(wěn)定的post-F構象轉變。目前已發(fā)現(xiàn)pre-F具有全部6種抗原表位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和?），而post-F僅有4種表位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ），其中pre-F特有的抗原表位?誘導中和抗體能力高于其他抗原表位（可能由于?更充分暴露于pre-F構象頂端），并且自然感染產生的高中和抗體也主要識別pre-F構象，因此pre-F構象成為預防抗體和疫苗研發(fā)重點。
多款基于 pre- -F F 抗原開發(fā)的疫苗和抗體產品處于臨床后期階段
? 目前全球共有基于pre-F抗原開發(fā)的6款疫苗和2款單抗產品處于Ph3臨床階段，其中GSK的RSVpreF3和Pfizer的RSVpreF兩款重組RSV疫苗產品60歲以上老年人Ph3臨床取得積極數(shù)據(jù)，報產在即；AstraZeneca/Sanofi合作開發(fā)的嬰幼兒RSV預防抗體Beyfortus（nirsevimab）獲得CHMP（歐盟人用藥品委員會）上市許可推薦。
Novavax ：x ResVax Ph3 臨床失敗
ResVax是Novavax研發(fā)的重組納米蛋白顆粒RSV疫苗：
? 疫苗設計：全長F蛋白Pre-fusogenic構象±Alum（60歲以上老年人劑型無佐劑，孕婦劑型使用鋁佐劑）
? 劑量程序：單劑次，135μg劑量（老年人）或120μg劑量（孕婦）
? 臨床數(shù)據(jù)
? Ph3 60歲以上老年人臨床研究：2016.09宣布失敗，共入組11856人，對于預防RSV相關的中/重度下呼吸道感染VE=-7.9%，對所有和RSV相關的疾病的VE=12.6%，未達到主要臨床終點
? Ph3 PREPARE孕婦臨床研究：2019.02宣布失敗，共入組約4600人，對于預防新生兒90天RSV相關有臨床意義的下呼吸道感染VE=39.4%、預防RSV相關住院VE=44%、預防伴有嚴重低血氧癥的RSV LRTI的VE=48%，均低于WHO推薦的50%有效率
GSK ： RSVPreF3 OA 針對 60 歲以上老年人 Ph3 臨床取得積極中期數(shù)據(jù)
RSVPreF3 OA 是 GSK 研發(fā)的雙價 RSV 重組蛋白疫苗
? 疫苗設計：A/B亞型前融合構象的F蛋白（RSVPreF3）+AS01佐劑（MPL+ QS-21）? 用法劑量：單劑次
? Ph3 AReSVi-006研究（NCT）數(shù)據(jù)：17個國家共計入組60歲以上老年人約2.5萬人
? 總體保護效力達到82.6%（疫苗組：7/12466 vs 對照組：40/12494）
? 對于RSV相關的嚴重下呼吸道疾?。↙RTD-RSV，至少伴有2種及以上下呼吸道癥狀或由研究員評估并經(jīng)外部裁決委員會確認的嚴重癥狀）保護效力達到94.1%（1/12466 vs 17/12494）
? 具有既往慢病史（心血管、呼吸系統(tǒng)和內分泌疾?。┤巳罕Ｗo效力為94.6%（1/4937 vs 18/4861）
? 高齡受試者（70~79歲）保護效力為93.8%（1/4487 vs16/4487）
? 預防A型（VE=84.6%）和B型（VE=80.9%）RSV感染展現(xiàn)出高水平且一致的保護效力
Pfizer ： RSVpreF 針對 60 歲以上老年人 Ph3 臨床取得積極中期數(shù)據(jù)
RSVpreF是Pfizer研發(fā)的一款RSV雙價重組蛋白疫苗：
? 疫苗設計：A/B亞型前融合構象的F蛋白
? 用法劑量：120μg單劑次
? 臨床進展
? Ph3 RENOIR研究（NCT05035212）：入組60歲以上老年人約3.7萬人，避免RSV相關下呼吸道疾?。↙RTI-RSV，定義為出現(xiàn)至少2個以上的癥狀）保護效力達到66.7%，避免出現(xiàn)3個以上嚴重癥狀的LRTI-RSV保護效力達到85.7%
? Ph2b 孕婦臨床研究：招募孕24至36周的孕婦，分別接種120或240μg RSVpreF疫苗（±鋁佐劑）或安慰劑，疫苗組RSV-A/B抗體50%中和能力分別達到對照組的9.7~11.7x以及13.6~16.8x，胎盤中和抗體轉移率為1.41~2.10，其中無佐劑組高于佐劑組，RSVpreF疫苗可以通過胎盤轉移高效誘導中和抗體反應
? Ph3 MATISSE研究（NCT04424316）：2020.06啟動，入組約1萬人，評估單劑量RSVpreF對懷孕個體的療效和安全性，主要終點為預防新生兒RSV LRTI
J&J/ Jassen ：F Ad26.RSV.preF 60 歲以上老年人 Ph3 臨床進行中
? 疫苗設計：全長pre-F構象（“GSGSGR”替代p27和furin酶切位點，F(xiàn)ibritin序列替代C端跨膜和胞內段）+Ad26載體
? 劑量程序：1劑，1x10e11vp
? 臨床進展
? Ph2攻毒研究（NCT03334695）：15~50歲健康受試者1:1接種Ad26.RSV.preF或安慰劑后28天進行RSV-A病毒鼻噴暴露，相對于安慰劑組，疫苗組病毒載量顯著降低
? Ph3 EVERGREEN研究（NCT04908683）：2021.06啟動，入組60歲以上老年人約2.7萬人，主要終點為單劑次接種后LRTD感染率
? 中國Ph3臨床研究（CTR20221418）：2022.06啟動，入組60歲以上老年人3600人
Moderna ：老年人 Ph3 臨床入組中
mRNA-1345（老年人Ph3/兒童Ph1）
? 抗原設計：融合前構象（prefusion）F蛋白
? 遞送系統(tǒng)：LNP
? Ph1臨床研究：18-49歲成年受試者，50μg（N=18）和100μg（N=19）劑量組，單次接種后1個月針對RSV-A和RSV-B的中和抗體GMT分別達到~20.5倍和~11.7倍
? Ph3 ConquerRSV研究：
? 臨床設計：計劃在20+國家招募60歲以上受試者34000名（截至2022年9月入組約2.4萬人，預計年底前完成全部入組）
? 主要終點：接種后首個RSV流行季對于2種及以上LRTD癥狀、2種及以上LRTD癥狀、RSV相關住院、RSV相關的嚴重呼吸道疾病預防的有效性
? 2款含RSV多聯(lián)呼吸道疾病預防疫苗處于臨床前階段
? mRNA-1230：新冠+流感+RSV
? mRNA-1365：RSV+hMPV（兒童）
Sanofi/AstraZeneca ： Nirsevimab 獲得 CHMP（歐盟人用藥品委員會）上市許可推薦Beyfortus（nirsevimab）是AstraZeneca和Sanofi合作研發(fā)的一款長效單抗藥物，用于嬰幼兒預防其首個RSV流行季由RSV病毒感染所導致的下呼吸道疾病
? 藥物設計：靶向pre-F蛋白?表位，修飾蛋白Fc區(qū)（M252Y/S254T/T256E(YTE)突變）延長半衰期（人體內半衰期63~73d，單劑可提供5個月保護效果）的全人源重組IgG1k單抗
? 用法用量：50mg（體重＜5kg）/100mg（體重≥5kg）單劑肌肉注射
? Ph3 MELODY 研究數(shù)據(jù)：與單劑安慰劑組相比，Beyfortus用藥150天后，在RSV流行季中因RSV感染所造成需醫(yī)療照護的下呼吸道感染發(fā)生率顯著降低。ITT（意向治療）群體混合數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組（N=786）相比，Beyfortus組（N=1564）相對風險下降79.5%（避免產生如細支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染的風險）
? 安全性：與獲批療法Synagis（Palivizumab，預防在高風險與早產嬰兒中因RSV引起的下呼吸道感染，最多需接種5劑次）相似的安全性與耐受性，兩組病患的治療伴發(fā)不良反應（TEAE）與治療伴發(fā)嚴重不良反應（TESAE）發(fā)生率類似
Merck ： Clesrovimab/MK- - 1654 嬰幼兒 Ph3 臨床進行中
Clesrovimab/MK-1654是Merck開發(fā)的一款全人源RSV長效中和抗體
? 藥物設計：靶向F蛋白的Ⅳ位點（Fc片段YTE改造延長半衰期）
? 用法用量：單劑次肌肉注射
? 臨床進展
? Ph1/2 臨床研究（NCT03524118）：100/300mg肌注或300/1000/3000mg靜注，最大血藥濃度在肌注后6~10天觀察到，藥物半衰期約為70~85天
? Ph2b/3 臨床研究（NCT04767373）：入組3300名健康早產兒和足月嬰兒，正在進行中
-----------報告摘錄結束 更多內容請閱讀報告原文-----------
報告合集專題一覽 X 由【虎鯨報告】定期整理更新
醫(yī)療 / 健康 / 養(yǎng)老 /
醫(yī)療器械 | 體外診斷 | IVD | POCT | 醫(yī)療影像 | 醫(yī)藥產業(yè) | 生物醫(yī)藥 | 醫(yī)藥電商 | 康復醫(yī)療 | 醫(yī)療信息化 | 智慧醫(yī)療 | 互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療 | 遠程醫(yī)療 |醫(yī)療機器人 | 醫(yī)療大數(shù)據(jù) | 醫(yī)療耗材 | 醫(yī)療設備 | 兒科醫(yī)療 | 高端醫(yī)療 | 海外醫(yī)療 | 醫(yī)療租賃 | 眼科醫(yī)療 | 醫(yī)療租賃 | HMO美國醫(yī)療 | 大健康 | 健康體檢 | 運動健康 | 女性健康 | 保健品 | 醫(yī)療美容 | 整形 | 美容儀器 | 連鎖醫(yī)院 | 民辦診所醫(yī)院 | 寵物醫(yī)院 | 互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院 | 醫(yī)生人群 | 養(yǎng)老產業(yè) | 養(yǎng)老地產 | 銀發(fā)人群 | 人口老齡化 |
（特別說明：本文來源于公開資料，摘錄內容僅供參考，不構成任何投資建議，如需使用請參閱報告原文。）
