ANEXT安齡生物·牛乳外泌體在口服藥物遞送具有廣闊前景及潛力

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牛乳外泌體口服藥物遞送系統(tǒng)的前景探討

口服給藥是首選的給藥途徑，但口服給藥的挑戰(zhàn)是巨大的。由于胃腸道環(huán)境惡劣，藥物很難通過胃腸道壁被人體完全吸收。多年來，人們一直在探索應(yīng)用功能化納米藥物遞送系統(tǒng)來提高口服給藥后的藥物生物利用度。乳源外泌體具有不同于細(xì)胞來源外泌體的特殊性質(zhì)，近年來其作為口服給藥系統(tǒng)的應(yīng)用備受關(guān)注。牛奶含有來自多種細(xì)胞來源的豐富外泌體，已經(jīng)證明牛奶外泌體（MEs）可以在胃中的強(qiáng)酸性條件和腸道中的降解條件下存活，其穿越胃腸道屏障的能力使它們成為一種有前途的口服給藥工具。

近日，陜西師范大學(xué)張媛團(tuán)隊(duì)在Food & Function雜志上發(fā)表了綜述文章“Milk exosomes: an oral drug delivery system with great application potential”，系統(tǒng)總結(jié)了牛乳外泌體的特征、分離技術(shù)、染色和標(biāo)記技術(shù)、靶向修飾技術(shù)，并討論了牛乳外泌體在載藥和疾病治療中的應(yīng)用和前景。

研究發(fā)現(xiàn)，從腫瘤細(xì)胞系、淋巴細(xì)胞和干細(xì)胞中分離的外泌體已被用于靶向藥物遞送。然而，細(xì)胞系產(chǎn)生的外泌體非常低，因此很難達(dá)到商業(yè)藥物生產(chǎn)所需的水平。此外，外泌體的蛋白質(zhì)成分在全身給藥時(shí)可能會(huì)引起免疫反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，牛奶是外泌體的可擴(kuò)展來源。ME是進(jìn)化上保守的 EV，具有良好的穩(wěn)定性和低免疫原性，顯示出優(yōu)異的跨物種耐受性。ME在通過胃腸道的過程中可以保持核酸和蛋白質(zhì)的完整性，從而在局部或運(yùn)輸?shù)窖h(huán)系統(tǒng)后發(fā)揮作用。

先前的研究表明，牛奶中含有mRNA、微RNA（miRNA）、核糖體RNA（rRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、轉(zhuǎn)移RNA和可變DNA，牛奶中的mRNA主要分布在外泌體中，到目前為止，在牛乳外泌體內(nèi)已檢測(cè)到約19000個(gè)mRNA。

作為外泌體的一種，牛乳外泌體與其他外泌體具有共同的成分，最常見的包括Alix、Flillin1、四跨膜蛋白家族（CD9、CD63和CD81）、整合素和細(xì)胞粘附分子。此外，乳外泌體含有幾種參與其形成的蛋白質(zhì)。最常見的是testilin、 Rab GTPase和Tsg101，它們分別負(fù)責(zé)控制膜融合、與細(xì)胞骨架蛋白相互作用或參與內(nèi)吞作用。牛乳外泌體還表達(dá)細(xì)胞骨架蛋白，如肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、絲蛋白、熱休克蛋白和參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。據(jù)報(bào)道，親丁酸素、乳糖酶和黃嘌呤脫氫酶是牛乳外泌體的特異性標(biāo)志物。

牛乳外泌體已被證明能耐受惡劣的環(huán)境，如胃酸、低pH值和高溫，并可用作口服藥物的輸送載體。使用牛乳外泌體負(fù)載藥物可以克服蛋白質(zhì)類藥物和一些小分子藥物口服生物利用度低的局限性，與單獨(dú)使用具有細(xì)胞毒性的抗癌藥物相比還可以減少總劑量，降低藥物毒性。此外，牛乳外泌體具有良好的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，有助于它們克服腸上皮細(xì)胞屏障和血管內(nèi)皮屏障，進(jìn)入血液循環(huán)。

研究表明，蛋白類藥物和小分子藥物等物質(zhì)可以通過不同的方法裝載到牛乳外泌體中或外泌體膜上。最常見的方法是共孵育、電穿孔、循環(huán)凍融、透析以及使用表面活性劑等。乳源外泌體的藥物裝載率與藥物裝載方法和外泌體來源的不同有關(guān)，然而，牛乳外泌體的裝載率和包封率通常不夠高，這是當(dāng)牛乳外泌體用作藥物載體時(shí)必須考慮的問題。迄今為止，牛乳外泌體作為藥物載體已被應(yīng)用于治療許多疾病，其中包括肺癌、糖尿病、乳腺癌、卵巢癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌，成功裝載的藥物包括姜黃素、花青素、紫杉醇、雷公藤紅素、表兒茶素沒食子酸酯、胰島素、miRNA等。

牛乳外泌體不僅可以作為藥物載體治療疾病，而且對(duì)某些疾病也有預(yù)防和治療作用。例如，牛乳外泌體會(huì)抑制DNMT1和DNMT3這兩個(gè)基因表達(dá)，從而預(yù)防結(jié)直腸癌。此外，研究表明牛乳外泌體具有抗炎作用。牛乳和母乳外泌體對(duì)結(jié)腸炎也有特定的治療作用，牛奶初乳來源的外泌體（Col-exo）可激活結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞增殖，有效消除活性氧，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子的表達(dá)并減輕炎癥，從而對(duì)小鼠結(jié)腸炎模型具有治療作用。此外，對(duì)小鼠關(guān)節(jié)炎模型的研究表明，牛乳外泌體可以減緩關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，減少軟骨損失和骨髓炎癥。2022年Yenuganti等人的研究證明了牛乳外泌體和羊乳外泌體的抗病毒能力，為基于乳源外泌體治療病毒性疾病的研究開辟了一條新途徑。

總之，牛乳外泌體具有許多特點(diǎn)和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。先前的研究已經(jīng)充分證明，牛乳外泌體在抗炎癥等臨床應(yīng)用方面具有巨大潛力，可以用作癌癥預(yù)防和治療的生物標(biāo)記物和藥物載體。越來越多的證據(jù)證實(shí)，牛乳外泌體是一種有前途的藥物遞送納米載體，可提高藥物的安全性、生物利用度，以及將過去的高毒性非口服藥物遞送和轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定和安全的口服制劑的有效性。同時(shí)，帶有腫瘤靶向配體的外泌體也可以增強(qiáng)腫瘤靶向遞送，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的治療效果。目前，對(duì)牛乳外泌體的研究仍處于混亂和初步階段，作為一種新型納米載體，它在未來將具有巨大的應(yīng)用潛力。